Логотип 1nep.ru
facebook vk.com youtube
Регистрация
Статьи

Клинические, клеточные и молекулярные аспекты патофизиологии розацеа

1908
Клинические, клеточные и молекулярные аспекты патофизиологии розацеа

Данный обзор освещает последние результаты молекулярных и клеточных исследований по всем новым данным в патогенезе и терапии такого сложного и такого важного для всей популяции заб...

Специалистам, Эстетические проблемы

Мы сделали для вас обзор свежих научных данных о физиологии розацеа, механизмах возникновения и стратегиях лечения этого заболевания.

Розацеа. Рост этого хронического дерматоза фиксируется каждый год. Розацеа имеет много клинических масок.

Несмотря на то, что данное заболевание было описано много веков назад, его патофизиология до сих пор не до конца изучена. Эпидемиологические исследования указывают на генетический компонент, но «ген розацеа» все еще не выделен.

Описаны четыре подтипа и несколько вариантов розацеа. До сих пор неясно, представляют ли эти подтипы «эволюцию» различных стадий заболевания или просто являются частью синдрома, который развивается индивидуально, но является перекрестным. Клинико-гистопатологические характеристики розацеа делают заболевание интересной «моделью болезней человека» для изучения связи сосудистой, нервной и иммунной систем. Врожденные иммунные механизмы и дисрегуляция нейроваскулярной системы оказывают влияние на возникновение и развитие розацеа, хотя сложная сеть первичной индукции и вторичной реакции нейроиммунной связи неясна до сих пор.

Классификация и эпидемиология розацеа

Розацеа является хроническим заболеванием кожи лица.

Оно характеризуется наличием эритемы и телеангиэктазий (эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа (ЭТР), подтип I, RI), папулезно-пустулезный подтип розацеа (ППР, подтип II, RII) и фиматозный подтип розацеа (ФР, подтип III, RIII). Также могут поражаться участки кожи возле глаз (офтальморозацеа, подтип IV). Было описано несколько дополнительных вариантов данного заболевания (Уилкин и др., 2002, 2004).

Розацеа наиболее распространена (от 2,7 до 10 %) среди пациентов с североевропейскими или кельтскими корнями (Вебстер, 2009; Абрами др., 2010б; Макалири др. 2010,). Люди со светлой кожей (фенотипы кожи I–II по Фитцпатрику) более подвержены возникновению розацеа, тогда как азиаты и афроамериканцы меньше страдают от данного заболевания, что говорит о важности генетического компонента (Абрам и др., 2010a). Данный факт также подтверждается тем, что часто афроамериканцы страдают розацеа, когда один из родителей имеет североевропейские корни (М. Штайнхоф, неопубликованные наблюдения).

Розацеа чаще встречается у женщин, а пик заболеваемости приходится на возраст от 30 до 50 лет.

Анализ молекулярных и протеиновых профилей различных подтипов розацеа обогатил знания о патофизиологии розацеа, и в дальнейшем послужит прекрасным источником новых данных.

Генная информация и последующий ПЦР-анализ в реальном времени указывают на то, что клинически определенные подтипы розацеа также отличаются по своим генетическим профилям. Генетические профили всех подтипов розацеа отличаются от генетического профиля здоровой кожи. Каждый подтип может быть дифференцирован при помощи селективного генетического профиля. Таким образом, патомеханизмы различных подтипов могут варьироваться по отношению к молекулярным путям и молекулам. Анализ генной информации указывает на то, что определенные гены перекрещиваются, в результате чего в большинстве случаев можно предположить «эволюцию» различных подтипов розацеа.

Клинические особенности и триггерные факторы розацеа указывают на сложную дисрегуляцию воспалительных, сосудистых и нейронных систем на ранней стадии заболевания

Давно существуют гипотезы о влиянии сердечно-сосудистой системы с дисрегуляцией у пациентов, страдающих розацеа (Флинт и Уилкин, 1994; Хаггенбергер и Детмар, 2011). Существуют доказательства того, что воздействие солнца имеет важное значение в патофизиологии розацеа (Пауелл, 2005; Маркс, 2007; Макалири др., 2010; Уэбстер, 2010). Воздействие УФ-излучения по отношению к высокой температуре во время пребывания на солнце до сих пор остается спорным, хотя клинический опыт свидетельствует о том, что оба этих фактора оказывают влияние, потому что покраснение может появиться от воздействия температуры без пребывания на солнце (например, горячий пар из кофейника (Уилкин, 1981) и наоборот (УФ-облучение в холодной среде)).

Кроме того, изменения температуры модулируют функцию сосудов (Уилкин, 1981, 1983; Кроуфорди др., 2004) и влияют на выработку бактериальных белков (Даль и др., 2004). Как УФ-излучение, так и изменение температуры могут активировать сенсорные нервы (Спиро и др., 1987; Макартури др., 1998; Рустерман и др., 2006; Аубдул и Брейн, 2011).

Молекулярная и иммуногистохимическая (ИГХ) характеристика раскрывает роль врожденного и приобретенного иммунитета при розацеа

Подтип розацеа ППР представляет собой воспалительный инфильтрат, который приводит к возникновению папул, пустул. Нейтрофилы, или В-клетки, периодически встречаются при розацеа. Различные микробные агенты, включая угревую железницу (Demodex folliculorum), хеликобактер пилори, стафилококк эпидермальный (или хламидии), участвуют в патофизиологии розацеа (Пауэлл, 2005; Лазариду и др., 2011). Исследования относительно влияния хеликобактера пилори противоречивы (Макалир и др., 2009; Галлои др., 2010; Тузун и др., 2010; Лазариду и др., 2011).

Что касается угревой железницы (Demodex folliculorum), последние исследования подтверждают ее роль в качестве ключевого фактора в возникновении заболевания, по крайней мере, в некоторых подтипах розацеа (преимущественно подтипа II), который характеризуется папулами и пустулами. В сравнении с количеством угревой железницы в здоровой коже, у больных розацеа наблюдается увеличение ее количества (Лазариду и др., 2010). Кроме того, эти клещи могут переносить бактерии, которые могут усилить воспалительный процесс, вызванный розацеа (Лейси и др., 2007; Макалир и др., 2010). Таким образом, разумно предположить, что угревая железница может активировать иммунные механизмы людей, у которых есть предрасположенность к розацеа. В данном случае она будет выступать в качестве триггерного фактора, ведущего к обострению папулезного и/или пустулезного фенотипа. Однако, ППР встречается у пациентов, у которых содержание угревой железницы находится в пределах нормы. Другие сопутствующие факторы еще предстоит выяснить.

Результаты исследований усиленных генов, являющихся частью врожденного иммунитета и усиленных иммунных клеток свидетельствуют о том, что адаптивная и врожденная иммунные системы в разной степени принимают участие во всех подтипах розацеа. Хотя гены врожденного иммунного ответа активируются во всех трех подтипах розацеа, адаптивная иммунная реакция просматривается более отчетливо в ППР и ФР, и менее – в ЭТР. Это подтверждается ИГХ характеристикой воспалительного инфильтрата в различных подтипах розацеа, предполагается, что участвуют воспалительные клетки врожденной и адаптивной иммунной систем. Генная информация и морфометрические данные дополнительно раскрывают три важных вопроса: во-первых, нейтрофилы и В-клетки редко встречаются у некоторых пациентов, что указывает на то, что множественные триггерные факторы приводят к одному и тому же симптому (папуле, пустуле). Информационная РНК интерлейкина 8 повышающе регулируется в ППР, но триггер, который приводит к повышению уровня интерлейкина 8 и, следовательно, к образованию нейтрофилов, в настоящее время неизвестен. Во-вторых, генная информация и количественные данные ОТ-ПЦР в режиме реального времени свидетельствуют о повышенной экспрессии генов врожденного и адаптивного иммунитета, включая кателицидин, который оказывал влияние на патофизиологию розацеа, взаимодействуя с калликреином-5 (Ямазаки и др., 2007; Моризейн и др., 2010). В-третьих, воспалительный инфильтрат в ЭТР является преимущественно периваскулярным, а не околожелезистым.

Молекулярная и структурная характеристика демонстрирует отличия воспалительного инфильтрата в различных подтипах розацеа

Хотя различные исследования показывают, что лимфомоноцитарный инфильтрат доминирует при розацеа, мало кто исследовал весь спектр воспалительных клеток во всех подтипах розацеа иммуногистохимическими методами, включая морфометрию. Описано участие Т-клеток (Руфли и Бюхнер, 1984), макрофагов (Маркс и Харкурт-Вебстер, 1969), тучных клеток (Бэмфорд, 2001; Арони и др., 2008) и нейтрофилов (Рамле и Перрулас, 1988; Акамацу и др., 1990; Милликан, 2003). Плазматические клетки были описаны в ФР (Алои и др., 2000).

Похоже, что при определенных условиях неизвестные дополнительные триггерные факторы активизируют нейтрофилы и B-клетки у пациентов, страдающих розацеа. В результате возникают пустулы (нейтрофилы) и, возможно, происходит переход на гипергландулярно–фиматозную стадию (повышенная плотность B-клеток).

Молекулярная характеристика различных подтипов розацеа в сравнении со здоровой кожей человека, полученная методом анализа генной информации ПЦР в реальном времени показывает, что различные цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы, протеазы, молекулы активных форм кислорода, а также липидные медиаторы способствуют дисрегуляции воспалительной реакции пораженных участков кожи (Гербер и др., 2011). Однако все еще не хватает систематического профиля воспалительных медиаторов, участвующих в патофизиологии розацеа, как на генном, так и на белковом уровне.

Молекулярная и структурная характеристика указывает преимущественно на расширение сосудов вместо ангиогенеза на начальной стадии розацеа

Значение кожной сосудистой системы при розацеа поддерживается клиническими и гистопатологическими характеристиками гиперемии, эритемы и телеангиэктазии. Кроме того, отек является результатом экстравазации плазмы. А это значит, что транссудация кровеносных сосудов и розацеа характеризуются отеком, возникшим из кровеносных и лимфатических сосудов. При заболевании могут наблюдаться отеки разной интенсивности, а максимальный клинический этап представлен болезнью Морбигана, при которой преобладают лимфедемы больших размеров.

Кровеносные и лимфатические сосуды играют важную роль в формировании кожного покрова, гомеостазе организма и заживлении ран (Рустерман и др., 2006; Хаггенбергер и Детмар, 2011; Мейер-Хофер и Шрёдер, 2011). По всей видимости, они участвуют в возникновении и развитии хронических воспалительных заболеваний, таких как псориаз. Последние данные свидетельствуют о том, что кровеносные и лимфатические сосуды также играют роль в развитии розацеа (Гомааи др., 2007; Смит и др., 2007; Арони и др., 2008; Бендер и др., 2008). Решающие факторы роста, вазорегуляторные молекулы и рецепторы, способствующие расширению сосудов, формирование отека или лимфедемы плохо изучены в контексте розацеа (Накамура и Роксон, 2008; Огюнбийи и др., 2011). Хотя иммунореактивность для фактора роста эндотелия сосудов, CD31 (маркера кровеносных сосудов) и D2-40 (маркера лимфатических сосудов) была описана как повышенная в розацеа (Гомааи др., 2007), влияние ангиогенетических или вазорегуляторных механизмов не имеет значения в патофизиологии ЭТР и ППР. Комбинированный ИГХ и морфометрический анализ, изучение генной информации и проведение ОТ-ПЦР-анализа свидетельствуют о том, что кровеносные и лимфатические сосуды расширены в ЭТР и ППР, а ангиогенез и лимфангиогенез являются частью патофизиологии розацеа только в подтипе ФР (Шваб и др., 2011).

Покраснение может быть вызвано работой автономной или сенсорной нервной систем, хотя они уже не полностью разделены, а взаимодействуют друг с другом (Гиббонси др., 2010; Мусаи др., 2011). Кинетика гиперемии, однако, больше напоминает модель сенсорной активации волокна группы С. Кроме того, не нейронные медиаторы, такие как липидные метаболиты и производные триптофана, в конечном счете участвуют в вазорегуляции (Ванг и др., 2010). Таким образом, вазодилатация может быть вызвана нейрональной стимуляцией, но также она может возникнуть в результате действия воспалительных медиаторов, появившихся на ранней стадии розацеа, при которой воспалительные клетки уже вырабатываются в больших количествах (Рустерман и др., 2006; Грепель и др., 2011).

При розацеа, для которой характерны выраженная инфильтрация Т-клеток, макрофагов, а иногда нейтрофилов и B-клеток, важная роль кровеносных сосудов эндотелиальных клеток заключается в их способности экспрессировать селектины и молекулы клеточной адгезии, которые необходимы для накопления лейкоцитов в очаге воспаления (Хуа и Кабо, 2010; Мюллер, 2011). Хемокины, участвующие в накоплении этих клеток на пораженном участке кожи, до сих пор неизвестны. Недавние результаты исследований показывают, что ингибирование активации кровеносных сосудов обладает сильными противовоспалительными свойствами (Хаггенбергери др., 2010; Хаггенбергер и Детмар, 2011) и может служить для проведения противовоспалительных терапий, даже на отдельных участках кожи. Активация работы лимфатических сосудов при помощи топически применяемого эндотелиального фактора роста сосудов класса С является перспективным способом блокировать воспаление розацеа и других заболеваний (Хаггенбергери др., 2010).

Нейроваскулярные изменения при розацеа: гипотеза относительно рецептора TRPV1

Клинические особенности розацеа свидетельствуют о том, что некоторые защитные механизмы организма не участвуют в его сложной патофизиологии, отражающей воспалительные, сосудистые, нервные и фиброзные компоненты различных подтипов заболевания. В настоящее время определена роль нервной системы кожи в контроле воспалительного процесса, деятельности иммунных клеток и сосудистой регуляции (Рустермани др., 2006). Прямое вовлечение нейроваскулярной дисрегуляции в участки кожи, пораженные розацеа, также поддерживается характеристиками определенных клеточных поверхностных рецепторов, которые активируются неизвестными триггерными факторами развития розацеа, а именно: острой пищей, жарой, сильным холодом, упражнениями и этанолом, а также одновременно принимают участие в воспалительных процессах, вазорегуляции и деятельности нейронной сети, в частности рецептор TRPV1 (более подробно см. Аубдул и Брейн, 2011). Примечательно, что пациенты, страдающие розацеа, обладают повышенной восприимчивостью к таким факторам, как «горячая» пряная пища, чрезмерная жара и холод, УФ-излучение, физические упражнения, стресс, алкоголь (этанол) и лекарства (симпатомиметические средства, ниацин). Многие из этих триггерных факторов активируют ионные каналы, такие как рецептор TRPV1 (см. также Аубдул и Брейн, 2011; Шваб и др., 2011). Рецептор TRPV1 выражается чувствительными нервными волокнами и в конечном счете участвует в вазорегуляции (Катерина и др., 1997; Ирли, 2010) и ноцицепции. Таким образом, через TRPV1 нейроваскулярная дисрегуляция может способствовать появлению ранних симптомов розацеа, характеризующихся транзиторной гиперемией («прерозацеа»). Это подтверждает наш вывод о том, что по сравнению со здоровой кожей в ЭТР плотность TRPV1+ нервных волокон увеличивается (Штайнхоф и Фогель, неопубликованные наблюдения). Впоследствии транзиторная гиперемия часто приводит к появлению стойкой эритемы с дизестезией (жжение, покалывание, боль, иногда зуд). Дизестезией управляют сенсорные А-дельта и/или C нервные волокна (Штайнхоф и др., 2003; Ma, 2010). Исходя из этого, можно предположить, что у пациентов с розацеа нарушается регуляция рецептора TRPV1, который активируют острая пища, чрезмерная жара и изменения рН. У здоровых людей его активация данными триггерными факторами выражается в кратковременном покраснении и жгучей боли. Однако у пациентов, страдающих розацеа, TRPV1, в конечном счете, становится гиперактивным, в результате чего наблюдается устойчивая гиперемия, ощущение тепла, «нейрогенное» воспаление с отеком и воспалительная клеточная инфильтрация, которая может быть обширной (Шаршмидт и др., 2011). В соответствии с этой гипотезой наши собственные данные подтверждают, что у пациентов с розацеа эпидермальные и дермальные нервные волокна рецептора TRPV1+ обладают повышенной плотностью, а также повышение уровней экспрессии мРНК рецептора TRPV1в кожных биоптатах (Штайнхофи Фогель, неопубликованные наблюдения). Таким образом, TRPV1 может быть терапевтической мишенью для лечения розацеа. Другие рецепторы TRPV ионных каналов, вероятно, играют определенную роль в развитии розацеа, но в этой области необходимо проводить дальнейшие исследования (более подробно см. Аубдул и Брейн, 2011).

Связь хронического воспаления и фиброза в розацеа

Подтип ФР розацеа чаще встречается у мужчин и в большинстве случаев развивается из подтипа ППР. Однако, в определенной подгруппе пациентов с розацеа ФР не имеет явных клинических признаков ЭТР или ППР и скорее всего происходит от субклинической формы розацеа. В настоящее время гены и молекулы, которые могут регулировать взаимодействие воспалительной системы и внеклеточного матрикса во время фибротического процесса, мало изучены. Ими могут быть активные формы кислорода (Бакар и др. 2007), металлопротеиназы (Мааттаи др. 2006), протеазы серина (Ямазакии др., 2011), а также факторы роста и цитокины/хемокины (Галло и др., 2010; Мейер-Хофферт и Шрёдер, 2011; Гербер и др., 2011).

Дальнейшие исследования молекулярных и клеточных характеристик факторов роста фиброцитов, протеинов внеклеточных матриксов и протеаз в контексте воспалительных изменений в развитии розацеа прольют новый свет на патофизиологию заболевания и возможные новые варианты лечения розацеа.

Иммуногистохимические исследования и анализ генной информации свидетельствуют о том, что фибробласты активируются уже на самых ранних стадиях розацеа (Шваб и др., 2011). Остается неясным, какие клетки и медиаторы повышают количество фибробластов и миофибропластов в подтипах ЭТР и ППР и способствуют их деятельности, пока фиматозный фенотип не станет клинически очевидным.

Однако точная роль кератиноцитов, врожденного иммунитета и дисрегуляции эпидермального барьера в контексте розацеа все еще требует изучения.

Врожденный иммунитет и нейронные рецепторы как сенсоры «внешней опасности»: потенциальная роль в развитии розацеа

Недавние данные свидетельствуют о том, что при розацеа нарушаются врожденная иммунная система и эпидермальный барьер, что приводит к повышению восприимчивости кожи («гиперчувствительная кожа») к токсинам, температурным изменениям, вторжению микробов, повреждению тканей, УФ-излучению и эндогенным медиаторам (например, изменениям рН, лекарствам и т.д.). Такая активация клеток, участвующих во врожденной иммунной регуляции кожи и барьерной функции, может впоследствии стимулировать высвобождение медиаторов, которые усугубляют воспалительные каскады, такие как цитокины, хемокины (Гербери др., 2011), антимикробные пептиды (Ямазаки и Галло, 2011), радикальные формы кислорода (Мейер-Хофферт и Шрёдер, 2011), нейромедиаторы (Аубдул и Брейн, 2011; Шваб и др., 2011) или протеазы (Мейер-Хофферт и Шрёдер, 2011). Кроме того, выраженность Толл-подобного рецептора-2 увеличена при розацеа, но не в атопическом дерматите или псориазе (Ямазакии др., 2011), что указывает на участие Толл-подобных рецепторов в развитии розацеа. Среди антимикробных пептидов кателицидин (LL37) играет важную роль во врожденном иммунитете, регулируя воспаление, производство реактивных форм кислорода, ангиогенез и деятельность протеаз (Ямазаки и др., 2006, 2007). В обоснование этого вывода наши данные генной информации подтверждают, что уровни экспрессии мРНК LL37 значительно увеличены во всех подтипах розацеа (Шваби др., 2011).

Необходимо исследовать, каким образом различные триггерные факторы нарушают работу иммунной системы и нервной системы кожи. Понимание роли иммунной системы и ее ключевых факторов при розацеа может открыть новые стратегии лечения заболевания на ранней стадии (Мейлан и др., 2006; Ямазаки и Галло, 2009).

Недавние результаты убедительно свидетельствуют о важной роли антимикробных пептидов и протеинов в качестве «аларминов» (медиаторов, которые активируются в коже на ранней стадии повреждения тканей). Тем самым подтверждается, что они являются частью врожденной иммунной системы. При активации с помощью триггерных факторов они могут реагировать на молекулы «опасности», которые могут нарушить гомеостаз эпидермиса (Мейер-Хофферти Шрёдер, 2011; Ямазаки и Галло, 2011). Так как периферические нервы также являются частью защитной системы в эпидермальном барьере кожи, в дальнейшем необходимо исследовать связи между нервами, антимикробными пептидами и протеазами (Шваб и др., 2011).

Последние данные о лечении розацеа

Linda Stein Gold MD, Kim Papp MD PhD FRCPC, Charles Lynde MD FRCPC, Edward Lain MD MBA, Melinda Gooderham MSc MD FRCPC, Sandra Johnson MD FAAD, Nabil Kerrouche MScg. Treatment of Rosacea With Concomitant Use of Topical Ivermectin 1% Cream and Brimonidine 0.33% Gel: A Randomized, Vehicle-controlled Study. J Drugs Dermatol. 2017;16(9):909-916.

Оценивалась эффективность, безопасность, удовлетворенность пациентов и оптимальное время применения IVM и BR (IVM + BR) и сравнивалась их эффективность с плацебо в лечении розацеа (investigator global assessment [IGA] ≥3).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование включало пациентов с розацеа, с умеренной и тяжелой стойкой эритемой и воспалительными поражениями. В группу активной терапии были включены: подгруппа IVM + BR / 12 недель (один раз в день BR и один раз в день IVM в течение 12 недель), подгруппа IVM + BR / 8 недель (один раз в день BR плацебо в течение 4 недель, один раз в день BR в течение оставшихся 8 недель и один раз в день IVM в течение 12 недель). Группа плацебо получала один раз в день BR и один раз в день плацебо IVM в течение 12 недель.

Была показана превосходная эффективность (эффективность IGA [clear/almost clear]) в уменьшении эритемы и воспалительных поражений в общей активной группе (комбинированные активные подгруппы) по сравнению с плацебо (55,8 % против 36,8 %, P = 0,007) на 12-й неделе. Эффективность увеличилась с 32,7 до 61,2 % в час 0 и в час 3 соответственно в подгруппе IVM + BR / 12 недель и с 28,3 до 50 % в подгруппе IVM + BR / 8 недель. Уменьшение эритемы и воспалительных поражений подтвердило аддитивный эффект от применения BR в сравнении с IVM. Пациенты сообщили об улучшении в активных подгруппах, чем в группе плацебо, и аналогичных показателях удовлетворенности внешним видом кожи лица после первых 4 недель лечения в обеих активных подгруппах. Все группы показали аналогичные профили переносимости.

Сопутствующее нанесение крема IVM и геля BR продемонстрировало хорошую эффективность и безопасность, это подтверждает, что в лечении этого сложного заболевания требуется комплексный подход. Раннее начало терапии BR, сопровождающееся ежедневным ритуалом по уходу за кожей, может ускорить успех лечения без ухудшения переносимости.

Anzengruber, F., Czernielewski, J., Conrad, C., Feldmeyer, L., Yawalkar, N., Häusermann, P., Cozzio, A., Mainetti, C., Goldblum, D., Läuchli, S., Imhof, L., Brand, C., Laffitte, E. and Navarini, A.A. (2017), Swiss S1 guideline for the treatment of rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol.

Розацеа (немецкое «Kupferfinne», французское «Couperose» и итальянское «Copparosa») – хроническое и часто рецидивирующее воспалительное кожное заболевание, которое в первую очередь затрагивает центральные зоны лица. Его географическая распространенность варьируется от 1 до 22 %. Дифференциальный диагноз широк, и лечение иногда затруднено и отличается в зависимости от стадии розацеа. Для эритематозных поражений и телеангиэктазии интенсивный импульсный свет (IPL) и лазеры – популярный вариант лечения. Кроме того, недавно был разработан вазоконстрикторный агент, бримонидин. Для папулопустулярной розацеа используются местные антибиотики, местные и системные ретиноиды, а также системные антибиотики. Местный акарицидный агент, ивермектин, подвергался клиническим испытаниям и сейчас представлен на рынке. На более поздних стадиях развивается гиперплазия сальных желез, приводящая к фитоматозам, таким как часто наблюдаемая ринофима. Аблативные лазерные процедуры в значительной степени заменили классические абразивные инструменты. В настоящей статье рассмотрены текущие данные по лечению розацеа, предоставлены рекомендации (уровень S1) и дифференциальный диагноз.

Cribier B. Rosacea: New data for better care. Ann Dermatol Venereol. 2017 Aug - Sep;144(8-9):508-517.

За последние 10 лет было опубликовано множество исследований, которые проливают новый свет на розацеа. В этом обзоре обобщены все ключевые данные, основанные на индексированной библиографии, которая появилась в Medline в период с 2007 по 2017 год. Недавние эпидемиологические данные показывают, что распространенность заболевания, несомненно, выше, чем предполагалось до сих пор (более 10 % взрослого населения в некоторых странах), и что нельзя игнорировать розацеа у субъектов с фототипами кожи V или VI, которые существуют на всех континентах. Была выдвинута новая классификация розацеа по фенотипу, включающая основные и второстепенные признаки; это обеспечивает более рациональный подход к подходящему лечению на основе симптомов, тяжесть которых может быть оценена по 5-балльной шкале. Лечение с наилучшей эффективностью (обновленное исследование Кокранов) – это метронидазол, азелаиновая кислота и ивермектин местно и орально доксициклин; изотретиноин эффективен против резистентных форм, но не одобрен по показаниям. При офтальморозацеа эталонная терапия представляет собой доксициклин в сочетании с местной терапией век. Физиопатология сложна и включает в себя несколько факторов: сосудистый (сосудорасширяемость, сосудистые факторы роста), нейрососудистый (гиперчувствительность, нейропатическая боль, нейропептиды), инфекционный (Demodex folliculorum и его микробиоты) и воспалительный (аномальное продуцирование провоспалительных пептидов врожденного иммунного система). Кроме того, существует генетическая предрасположенность, о чем свидетельствует семейная история и сравнение гомозиготных и гетерозиготных близнецов, также активация нескольких генов, участвующих в иммунном ответе, воспалении и липидном обмене; теория аномалий пленки гидролипидов была рассмотрена еще раз. Таким образом, произошел огромный скачок в области исследований розацеа, с терапевтическим прогрессом и улучшенным пониманием лежащих в основе болезни механизмов, что должно способствовать будущему развитию методов лечения, а также глобальному менеджменту этой болезни, которая оказывает серьезные социальные и эмоциональные эффекты на пациентов.

Schaller, M., Gonser, L., Belge, K., Braunsdorf, C., Nordin, R., Scheu, A. and Borelli, C. (2017), Dual anti-inflammatory and anti-parasitic action of topical ivermectin 1% in papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol.

В последнее время терапия розацеа с воспалительными поражениями (папулопустулозная) значительно улучшилась с введением крема для местного применения с ивермектином 1 %. Предполагается, что он обладает двойным эффектом – противовоспалительными и противопаразитарными свойствами, эффективен против клещей Demodex folliculorum, что, однако, еще не продемонстрировано in vivo.

В исследовании проведен поиск научного обоснования противовоспалительного и противопаразитарного эффектов крема для местного применения с ивермектином 1 % у пациентов с розацеа.

Было осуществлено моноцентричное пилотное исследование, включающее 20 пациентов с кавказской этногруппой с умеренной и тяжелой формами розацеа, которые оценивались по шкале investigator global assessment (балл IGA ≥3) и плотности клещей Demodex folliculorum ≥15 / см2. Пациентов лечили топическим кремом ивермектин 1 % один раз в день (Soolantra®) в течение ≥ 12 недель. Плотность клещей Demodex folliculorum оценивали с помощью биопсии поверхности кожи. Экспрессию воспалительных и иммунных маркеров оценивали с помощью RT-PCR и путем иммунофлуоресцентного окрашивания.

Средняя плотность клещей Demodex folliculorum была значительно снижена на 6-й и 12-й неделе (P <0,001). Уровни экспрессии гена IL-8, LL-37, HBD3, TLR4 и TNF-α уменьшились за этот период времени. Сокращение экспрессии генов было значимым для LL-37, HBD3 и TNF-α в момент наблюдения и на 12-й неделе для TLR4 (все P <0,05). Уменьшение экспрессии LL-37 (P <0,05) и экспрессии IL-8 подтверждали на уровне белка путем иммунофлуоресцентного окрашивания. Все пациенты отметили улучшение клинической картины, и 16 из 20 пациентов достигли терапевтического успеха, определенного как показатель IGA ≤1.

Ивермектин 1 % крем обладает двойным противовоспалительным и противопаразитарным эффектом в лечении Demodex folliculorum in vivo, в дополнение к значительному улучшению клинических признаков и симптомов на коже.

Guy Webster, Martin Schaller, Jerry Tan, J. Mark Jackson, Nabil Kerrouche & Gregor Schäfer. Defining treatment success in rosacea as ‘clear’ may provide multiple patient benefits: results of a pooled analysis. Journal of Dermatological Treatment Vol. 28 , Iss. 5,2017.

Успех в лечении розацеа обычно определяется как 1 балл («almost clear») или 0 баллов («clear») по 5-балльной шкале Investigator Global Assessment (IGA).

Оценивалось, есть ли после успешного лечения розацеа у пациентов с результатом «clear» преимущества перед пациентами с результатом «almost clear».

Анализ проводили на 1366 пациентах с розацеа из четырех рандомизированных контролируемых исследований с использованием IGA до и после лечения (ивермектин, метронидазол или плацебо). Оценка включала ответы на вопросы по шкалам Dermatology Life Quality Index (DLQI) и предметную оценку улучшения розацеа. В одно исследование пациенты включались после завершения лечения, чтобы измерить скорость рецидива (показатель IGA ≥2).

В финале лечения пациенты «clear» имели клинически значимую разницу в DLQI (59 против 44 %, p <.001) и конечный показатель DLQI 0-1, чем пациенты «almost clear», что не влияло на качество их жизни (84 против 66 %, р <0,001). В группе «clear» пациенты сообщили об «отличном» улучшении розацеа (77 против 42 %, p <.001). Среднее время рецидива составляло более 8 месяцев в группе «clear» и 3 месяцев – в группе «almost clear» (p <.0001).

Достижение отметки «clear» (IGA 0) в сравнении с отметкой «almost clear» (IGA 1) связано с множественными положительными эффектами у пациентов, включая увеличение времени рецидива.

Schaller, M., Schöfer, H., Homey, B., Hofmann, M., Gieler, U., Lehmann, P., Luger, T., Ruzicka, T. and Steinhoff, M. (2016), Rosacea Management: Update on general measures and topical treatment options. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 14: 17–27.

Хотя в настоящее время нет лечения розацеа, есть несколько рекомендуемых вариантов лечения, эффективных для уменьшения многих симптомов и предотвращения их рецидива. В дополнение к методам самопомощи, таким как отказ от триггерных факторов и надлежащий уход за кожей, терапия розацеа должна включать местные препараты как один из вариантов первой помощи для пациентов с эритематозной и легкой и тяжелой папулопустулярной формой розацеа. Поскольку чаще встречаются смешанные формы розацеа с характерными симптомами, лечение должно быть адаптировано для каждого отдельного случая и часто включать комбинированную терапию. Утвержденные актуальные препараты для лечения основных симптомов розацеа включают бримонидин для уменьшения эритемы и ивермектин, метронидазол или азелаиновую кислоту – для смягчения воспалительных поражений, все эти препараты показали свою эффективность во многих достоверных контролируемых исследованиях. Кроме того, существует несколько других, не одобренных актуальных методов лечения, которые являются возможными вариантами, требующими дальнейшей проверки в более крупных контролируемых исследованиях.

Alain Taieb, Linda Stein Gold, Steven R. Feldman, Viktor Dansk, and Evelina Bertranou. Cost-Effectiveness of Ivermectin 1% Cream in Adults with Papulopustular Rosacea in the United States. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2016 22:6, 654-665.

Папулопустулярная форма розацеа является хроническим заболеванием кожи, включающим лицевую эритему в сочетании с папулами и пустулами. Папулопустулярная розацеа лечится местной, системной или сочетанием местной и системной терапии. В настоящее время одобренные актуальные методы лечения включают гель (пену) с азелаиновой кислотой два раза в день (BID) и метронидазол крем / гель / лосьон BID. Ивермектин 1 % крем один раз в день (QD) является новым актуальным агентом для лечения папулопустулярной розацеа, который был одобрен для лечения воспалительных поражений розацеа и является альтернативой современным методам лечения.

Оценивалась экономическая эффективность ивермектин 1 % крема перед другими актуальными методами лечения для понимания финансовой эффективности включения ивермектина в программу дополнительного лечения, что может принести дополнительную клиническую пользу взрослым пациентам с папулопустулярной розацеа в Соединенных Штатах.

Экономическая эффективность ивермектина 1 % крема-QD сравнивалась с метронидазолом 0,75 % кремом BID и азелаиновой кислотой 15 % гелем BID для взрослых в Соединенных Штатах с папулопустулярной розацеа умеренной степени тяжести. Пациенты могли успешно реагировать на лечение или не реагировать на него, испытывать рецидив после успешного лечения. Модель учитывала перспективы налогоплательщиков (прямые медицинские расходы на местную и / или системную терапию плюс расходы на медицинское обслуживание по посещению врача) и использовала трехлетний временной интервал. Модель была выполнена для группы из 1000 пациентов. Затраты (2014 долл. США) и пособия (безработные дни и сроки жизни с учетом качества жизни [QALYs]) были дисконтированы со ставкой 3 % годовых. Эффективность затрат определялась поэтапным коэффициентом рентабельности (ICER) и измерялась с точки зрения дополнительных затрат на QALY, полученных (по данным государственных коммунальных служб для пациентов с розацеа и без них). Для оценки устойчивости результатов модели были проведены однофакторный и вероятностный анализ чувствительности (PSA).

По сравнению с метронидазолом 0,75 % кремом BID, ивермектин 1 % крем QD был связан с более высокими затратами, но обеспечил лучший клинический результат, при этом ICER составил 13 211 долларов США за QALY. Для группы из 1000 пациентов, ивермектин 1 % крем QD предоставил дополнительные 72 922 безболезненных дней (200 лет) в течение 3-летнего периода по сравнению с метронидазолом 0,75 % кремом BID, что привело к более низкой стоимости за день для ивермектина 1 % крема QD ($ 4,54) по сравнению с метронидазолом 0,75% кремом BID ($ 4,85). ивермектин 1 % крем QD был связан с более низкими суммарными затратами и большей клинической эффективностью по сравнению с 15 % гелем с азелаиновой кислотой на 3-й год и доминировал в этом лечении. Через 3 года ивермектин 1 % крем-QD был связан с самыми низкими расходами на здравоохранение (62 767 долл. США по сравнению с 73 284 долл. США на метронидазол 0,75 % крем BID и 77 208 долл. США для 15 % геля с азелаиновой кислотой), что отражает сокращение на 15 % расходов на посещение врача, по сравнению с метронидазолом 0,75 % кремом BID и почти на 20 % – по сравнению с 15 % гелем с азелаиновой кислотой. Анализ чувствительности показал, что результаты чувствительны к выбранному временному отрезку: чем длиннее временной отрезок, тем более выгодны результаты для ивермектина 1 % крем QD по сравнению с аналогами, хотя даже в течение 1 года доминировали ивермектин 1 % крем QD и азелаиновая кислота 15 % гель BID. PSA предположил, что наиболее эффективный метод лечения ивермектин 1 % кремом QD является рентабельным при пороге готовности к затратам в размере 15 000 долларов США и выше.

Выводы и направления исследований

Патофизиология розацеа все еще является объектом активных научных исследований. Последние клеточные, ИГХ, молекулярные и фармакологические подходы внесли вклад в дальнейшую расшифровку новых молекул и путей в патологии розацеа.

Множество данных новых клеточных и молекулярных наблюдений необъяснимы и вызывают важные вопросы:

  1. Какова роль врожденных и адаптивных иммунных систем, особенно Т-хелперов, тучных клеток и макрофагов в различных подтипах заболевания?
  2. Каково влияние инфильтрации и активации тучных клеток во всех подтипах розацеа?
  3. Какова роль сенсорной и автономной нервной систем, какие рецепторы и медиаторы участвуют в воспалительном процессе, вазорегуляции и вызывании гиперчувствительности кожи пациентов, страдающих розацеа?
  4. Как иммунная и нейроваскулярная системы связаны друг с другом с точки зрения возникновения и обострения заболевания?
  5. Каковы важнейшие факторы, вызывающие появление транзиторной гиперемии и вазодисрегуляции?
  6. Каковы важнейшие факторы, модулирующие вазодилатацию крови и лимфатических сосудов? Они одинаковы и могут ли они быть терапевтической мишенью?
  7. Каков эффект активации кератиноцитов и фиброцитов в коже, пораженной розацеа, и могут ли они быть терапевтической мишенью для борьбы с воспалением и таким образом предотвращать появление фиброза?

Многие вопросы отражают наше недостаточное понимание розацеа и подчеркивают необходимость создания современных научных подходов, адекватных моделей в естественных и лабораторных условиях и доклинические изучения возможности практического применения принципа/концепции в исследованиях розацеа.

Источники

  1. Linda Stein Gold MD, Kim Papp MD PhD FRCPC, Charles Lynde MD FRCPC, Edward Lain MD MBA, Melinda Gooderham MSc MD FRCPC, Sandra Johnson MD FAAD, Nabil Kerrouche MScg. Treatment of Rosacea With Concomitant Use of Topical Ivermectin 1% Cream and Brimonidine 0.33% Gel: A Randomized, Vehicle-controlled Study. J Drugs Dermatol. 2017;16(9):909-916.
  2. Anzengruber, F., Czernielewski, J., Conrad, C., Feldmeyer, L., Yawalkar, N., Häusermann, P., Cozzio, A., Mainetti, C., Goldblum, D., Läuchli, S., Imhof, L., Brand, C., Laffitte, E. and Navarini, A.A. (2017), Swiss S1 guideline for the treatment of rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol.
  3. Cribier B. Rosacea: New data for better care. Ann Dermatol Venereol. 2017 Aug - Sep;144(8-9):508-517.
  4. Schaller, M., Gonser, L., Belge, K., Braunsdorf, C., Nordin, R., Scheu, A. and Borelli, C. (2017), Dual anti-inflammatory and anti-parasitic action of topical ivermectin 1% in papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol.
  5. Schaller, M., Schöfer, H., Homey, B., Hofmann, M., Gieler, U., Lehmann, P., Luger, T., Ruzicka, T. and Steinhoff, M. (2016), Rosacea Management: Update on general measures and topical treatment options. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 14: 17–27.
  6. Alain Taieb, Linda Stein Gold, Steven R. Feldman, Viktor Dansk, and Evelina Bertranou. Cost-Effectiveness of Ivermectin 1% Cream in Adults with Papulopustular Rosacea in the United States. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2016 22:6, 654-665.

Поделиться

Подписаться на ежедневный дайджест 1nep.ru

Другие статьи по темам

Беременность. Кормление. Косметические процедуры Статьи Беременность. Кормление. Косметические процедуры
Анатомический курс в бархатный сезон у моря Обзор Анатомический курс в бархатный сезон у моря
Организаторы объявили осеннюю выставку InterCHARM крупнейшей за всю историю Обзор Организаторы объявили осеннюю выставку InterCHARM крупнейшей за всю историю

Читайте также

Лазерный аппарат SculpSure получил отметку CE для лечения субментальной области Лазерный аппарат SculpSure получил отметку CE для лечения субментальной области
Medic8 представила пять миниверсий и рождественские наборы Medic8 представила пять миниверсий и рождественские наборы
Изучается роль тревожности в связанных со стрессом заболеваниях кожи Изучается роль тревожности в связанных со стрессом заболеваниях кожи

Комментарии (0)

Войти по логину портала 1nep.ru или с помощью
img img