Начало применения препаратов ботулинического токсина (БТ) в неврологии, офтальмологии, урологии кардинально изменило прогноз и качество жизни миллионам больных, а сообщение в 1992 г. Jean и Alastair Carruthers об успешном разглаживании морщин в области межбровья положило начало широкому использованию БТ в эстетической медицине 1. Отчетливый видимый эффект, незначительная болезненность, отсутствие необходимости в какой-либо реабилитации позволяет ботулинотерапии во всем мире находиться среди наиболее востребованных методов терапевтической косметологии на протяжении последних двух десятилетий.
Еще один важнейший фактор, обеспечивающий такую популярность этому методу эстетической коррекции, – это высокая безопасность, которая основывается на ограниченности действия в месте инъекции и невысоких дозах, применяемых в косметологии, практически исключающих возможность системного действия и формирования вторичной иммунорезистентности.
Несмотря на то что все препараты БТА, применяемые по эстетическим показаниям, относятся к серотипу А (БТА), каждый из них имеет уникальный процесс производства, различные вспомогательные вещества в составе и специфичные единицы действия (ЕД). Препарат Диспорт (АбоБТА) был зарегистрирован в Великобритании в начале 90-х годов ХХ века, и в настоящее время применяется более чем в 85 странах по семи терапевтическим и двум эстетическим показаниям 2.
В России Диспорт зарегистрирован в эстетике для коррекции мимических морщин лица от умеренной до выраженной степени у взрослых пациентов моложе 65 лет в межбровной области, области лба, области наружных углов глаз и спинки носа, а также для лечения гипергидроза подмышечной области 3. Накопленный за десятилетия международный клинический опыт однозначно свидетельствует о высокой безопасности и надежности терапии с помощью АбоБТА.
Профиль безопасности АбоБТА для коррекции мимических морщин был продемонстрирован в многочисленных клинических исследованиях. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 816 человек Kane и соавт. (2009) показали, что частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) при использовании различных дозировок (50, 60, 70 или 80 ЕД) АбоБТА для коррекции глабеллярных морщин была сопоставима с плацебо, а большинство (93%) из них были легкими или умеренными 4. В публикации того же года Brandt et al. (2009) оценивали профиль безопасности однократной инъекции АбоБТА в сравнении с плацебо у 105 пациентов. Как и в исследовании, описанном выше, большинство НЯ были легкими или умеренными и считались не связанными или маловероятно связанными с лечением в обеих группах 5.
В целом результаты этих и других масштабных исследований 6-9 неизменно демонстрируют оптимальный уровень эффективности и благоприятный профиль безопасности АбоБТА как после однократного, так и после нескольких циклов инъекций.
Несмотря на быстрое связывание токсина в месте введения, в литературе есть сообщения о возникновении системных побочных эффектов в виде генерализованной мышечной слабости, нарушений глотания и т. п. после применения препаратов БТА. Это возможно при введении очень большой дозы и/или случайного внутрисосудистого введения, и чаще касаются использования для лечения по неврологическим показаниям 10-12. Однако в эстетической медицине миграция токсина не имеет серьезного практического интереса 13, так как применяемые дозы исключительно редко достигают тех величин, при которых возможно появление системных эффектов, а единичные описания таковых при использовании по косметическим показаниям были следствием введения незарегистрированных препаратов с неизвестными составом и активностью 14. При введении в рекомендуемых дозировках, принятых в эстетической медицине, БТА действует только локально. В систематическом обзоре 11 РКИ по применению БТА в области эстетики лица с 1977 по 2009 год 15, было установлено, что частота побочных эффектов, связанных с БТА, аналогична плацебо (за исключением птоза века), и среди них не было системных.
Масштабные аналитические данные убедительно свидетельствуют о том, что у АбоБТА отсутствует системная токсичность при условии применения в рекомендованных дозах 16. Ретроспективное исследование с участием 945 пациентов (1999–2005 гг.), показало, что многократные повторные инъекции АбоБТА в рекомендованных дозах для коррекции морщин верхней трети лица обеспечивают постоянно высокий уровень безопасности и эффективности 17. Не было никаких признаков кумулятивных побочных эффектов: наоборот, частота побочных эффектов снижалась при повторных циклах лечения.
Побочные эффекты ботулинотерапии в эстетической медицине практически никогда не носят системный и необратимый характер и в большинстве случаев связаны с движением препарата за пределы целевой области. Таким образом, для косметологии справедливо правило: чем меньше зона действия токсина, тем более прогнозируемо и безопасно его применение.
Нередко в литературе этот процесс называют диффузией БТА. Однако это не вполне верно, так как пространственное распределение препарата складывается из быстрого физического распространения во время инъекции и собственно диффузии – относительно медленной дисперсии молекул нейротоксина за пределы зоны распространения раствора. Оно зависит от целого ряда параметров, из которых ведущими являются доза введенного токсина и объем инъекции 16, 18.
Установление того факта, что при восстановлении препаратов БТА происходит практически мгновенная диссоциация нейротоксинового комплекса на активный нейротоксин и комплексообразующие белки, делает бессмысленными всякие рассуждения о возможности различий между диффузионными свойствами препаратов БТА 16, 19. Это касается как разных продуктов, содержащих нейротоксиновые комплексы (АбоБТА, ОнаБТА и др.), так и препарата, содержащего только активный нейротоксин (ИнкоБТА). Любые различия в диффузионных свойствах легко могут быть устранены корректировкой дозы и объема растворителя 13.
Это было подтверждено многочисленными клиническими и экспериментальными данными. В частности, определение экспрессии специфической молекулы адгезии нейронов (N-CAM) – мембранного гликопротеина, который накапливается в миофибриллах после денервации и отсутствует в интактных волокнах, считается одним из наиболее высокочувствительных и точных методов. Его использование в экспериментальном исследовании на мышах позволило подтвердить отсутствие различий в диффузии между АбоБТА, ОнаБТА и ИнкоБТА 20.
В клиническом исследовании Hexsel D. и соавт. (2007) диффузионные свойства АбоБТА и ОнаБТА сравнивались на основании измерения зоны мышечной релаксации и ангидроза вокруг мест введения препаратов. При условии введения одинаковых объемов, эквивалентных доз и глубины введения инъекции двух различных коммерческих препаратов ботулотоксина приводят к аналогичным полям действия 21.
В рутинной клинической практике наиболее часто с нежелательной диффузией в прилежащие мышцы связывают такое специфическое для ботулинотерапии осложнение, как птоз верхнего века и/или брови. Недавно опубликованный поперечный анализ отчетности Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) о нежелательных явлениях после применения препаратов БТА по эстетическим показаниям с января 2014 г. по сентябрь 2019 г. 22, показал, что среди всех зарегистрированных 29 471 нежелательных явлений, связанных с применением БТА по эстетическим показаниям, птоз брови/века составил 1 783 случая (6,1%). При этом он развивался несколько чаще после применения ОнаБТА (6,4%), чем после применения АбоБТА (4,2%) или ИнкоБТА (5,7%) 22. Таким образом, частота регистрации этого побочного эффекта также никак не зависит от молекулярного веса исходного токсинового комплекса в продукте и присутствия в нем комплексообразующих белков, а является преимущественно следствием нарушений техники инъекций и недостаточного опыта врача.
Еще одним аспектом долгосрочной безопасности любого препарата БТА является вероятность формирования вторичной иммунорезистентности (ВИР), так как это будет определять возможность их эффективного применения у одного и того же пациента в течение многих лет.
Проведенный ретроспективный систематический анализ, включавший 31 исследование с участием 5811 пациентов 23, показал, что уровень и скорость образования антител не высоки и примерно одинаковы, вне зависимости от вида применявшегося препарата БТА: частота выработки нейтрализующих антител (НАТ) была примерно одинаковой для АбоБТА и ИнкоБТА, и значительно ниже по сравнению с ОнаБТА.
Кроме того, риск формирования ВИР тем выше, чем больше доза, вводимая пациенту. Невысокие дозы, рекомендуемые для препаратов БТА по эстетическим показаниям, практически не приводят к образованию нейтрализующих антител 16, 24.
Все зарегистрированные на сегодня в РФ препараты БТ, за исключением ИнкоБТА, содержат комплекс из собственно молекулы активного нейротоксина (НТ) и комплексообразующих белков (КОБ), не участвующих в терапевтическом эффекте, но способных вызывать антительный ответ в организме пациента (связывающие антитела). Связывающие антитела, которые вырабатываются на КОБ, не влияют на эффективность БТА 25, 26, так как в физиологических условиях (рН ≥ 6,5) и при восстановлении раствора препарата он диссоциирует за считанные секунды, высвобождая 89,7 % активной субстанции НТ при восстановлении ОнаБТА и 100 % – при восстановлении АбоБТА 16, 25. В опубликованных данных клинических испытаний антитела к АбоБТА определялись у 1554 пациентов, которым было проведено до девяти циклов коррекции морщин межбровья 27. У двух пациентов (0,13%) связывающие антитела были обнаружены еще в начале исследования, а у троих пациентов тест на связывающие антитела стал положительным после инъекции АбоБТА. При этом ни один из субъектов не дал положительных результатов на нейтрализующие антитела и все они демонстрировали хорошую чувствительность к проводимым инъекциям. Таким образом, риск образования нейтрализующих антител при использовании АбоБТА рассматривается как низкий 23, 27.
Некоторыми исследователями высказывалось предположение о том, что КОБ могут повышать вероятность формирования нейтрализующих антител, выступая в роли адъювантов 28-30. В частности, в одной из экспериментальных работ было показано, что антитела, образованные против всего комплекса БТА, значительно активнее взаимодействовали с КОБ и отдельными гемагглютининами по сравнению с очищенным НТ, что свидетельствует о более высоком потенциале комплекса БТA и его ассоциированных белков индуцировать иммунный ответ хозяина 29.
Однако подобные исследования были подвергнуты справедливой и обоснованной критике. Во-первых, в указанных работах 29, 30 использовались белки, обработанные формальдегидом, что повышает их иммуногенность. Во-вторых, эти исследования проводились на мышах и кроликах, поэтому их результаты нельзя напрямую экстраполировать на людей 31. В-третьих, согласно дизайну исследований, животным вводились более высокие, чем обычно используются клинически, дозы БТА, и с короткими интервалами, что значительно усиливает иммуногенность 32. Наконец, в них использовались некоммерческие препараты БТ, чистота которых не известна.
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные и накопленный клинический опыт свидетельствует о невысокой частоте формирования вторичной иммунорезистентности при использовании всех препаратов БТА, включая АбоБТА, а в случае их применения по эстетическим показаниям наличие нейтрализующих антител как причина нечувствительности к БТА следует считать казуистической находкой: согласно опыту экспертов, процент пациентов, не отвечающих на терапию, составляет менее 0,1 % 32.
При обсуждении того или иного метода эстетической коррекции следует всегда помнить, что «Noli nocere», первый из четырех принципов биоэтики, принятых в медицине, особенно тщательно следует соблюдать, если речь идет о процедурах, проводимых здоровым людям. Ботулинотерапия является одним из наиболее изученных как в плане безопасности, так и эффективности методов устранения внешних признаков старения. Применение легальных препаратов с многолетней историей своего терапевтического применения в разных странах мира и заслуживших репутацию надежных и безопасных является гарантией того, что этот принцип будет соблюдаться в полной мере. Многочисленные международные исследования и аналитические данные свидетельствуют о том, что АбоБТА неизменно подтверждает свою долгосрочную эффективность и благоприятный профиль безопасности даже при многолетнем применении в практике врача-косметолога.
3156
Комментарии