Чтобы не пугать потенциального потребителя препаратов БТА перечисленными выше фактами, хочу внести некоторые дополнения, касающиеся профиля их безопасности.
Перед тем, как получить статус официально разрешенного лекарственного препарата, любое средство должно пройти ряд исследований. На основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований в европейских странах.
В 1998 году в России был принят ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», в основу которого был положен ICH GCP.[1]
В 2005 году текст, идентичный ICH GCP, был принят в России в качестве национального стандарта ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».[2]
При следовании этому стандарту полученные результаты являются достоверными, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны».
Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.
Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования.
В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Цель исследований I фазы — установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.
В ходе фазы I исследуются такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100-500 человек). Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной (однородной) популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.
Важная цель этих исследований - определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, лёгкая форма против тяжёлой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.
В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.[3]
Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оценённые в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.
Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране - свой).
Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утверждёнными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV - сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.
Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни». Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.[3]
По мере получения данных о доклинической и клинической безопасности и эффективности происходит их обобщение, итогом которого является составление документов, позволяющих медицинским работникам и пациентам наиболее оптимально применять лекарственные препараты. В данном случае под оптимальностью следует понимать такое применение, при котором польза применения препарата превышает риск снижения безопасности. Фактически основная часть разработки любого лекарственного препарата сводится к получению информации о нем, которая содержится в инструкции по применению. Инструкция по применению представляет собой сводное описание химических, фармацевтических, фармакологических свойств лекарственного препарата, а также сведений о его клиническом применении.
Большинство фармакологических разделов инструкции по применению основано на результатах клинических исследований. Исследования фармакокинетики, которые преимущественно проходят в рамках I фазы клинических исследований, составляют основу раздела «Фармакокинетика». Критерии эффективности клинических исследований являются прообразом раздела «Показания к применению». Критерии включения и невключения – прообразом раздела «Противопоказания» и «С осторожностью». Сведения о безопасности лекарственного препарата, выявленные в ходе клинических исследований, затем трансформируются в разделы «Побочное действие» и «Передозировка».
Результаты мониторинга безопасности – это данные, накопленные в ходе пострегистрационного наблюдения за применением лекарственного препарата, причем такое накопление осуществляет не только его разработчик, но и различные регуляторные органы, а также независимые исследователи и исследовательские институты.
Для составления текста инструкции на лекарственные препараты, впервые регистрируемые в Российской Федерации, используют данные доклинических и клинических исследований, представленные организацией (фирмой) - разработчиком.
При этом в разделе «Побочное действие» необходимо указать ВСЕ (на основании текста инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. Методические рекомендации от 7 декабря 2009 года) неблагоприятные побочные реакции (НПР), которые возникали в процессе лечения данным препаратом или другими препаратами с таким же действующим веществом. При перечислении НПР руководствуются МКБ-X или терминологией НПР, рекомендованной ВОЗ, MedDRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) с объяснением специфичных терминов для пациента. Приводится список НПР в виде указания отдельных симптомов, синдромов, нозологических форм и/или суммарного диагноза НПР с перечислением отдельных симптомов.
Необходимо указать возможные последствия отклонения от методов и путей введения и указать, какие при этом могут развиваться НПР.
Перечисляются основные способы и методы предотвращения и лечения НПР, тактика поведения, в т.ч. пациентов при возникновении НПР (медикаментозные и др.), факторы, которые могли бы повлиять на развитие НПР, включая основные и сопутствующие заболевания.
В данном разделе рекомендуется подробно описывать все состояния, при которых пациент должен обратиться к врачу, а также указание ему о необходимых действиях в случае развития тех или иных НПР, перечисленных в данном разделе (обращение к врачу, отмена препарата, вызов скорой помощи и т.п.). Указания должны быть адекватны степени риска для здоровья пациента при возникновении той или иной НПР ("срочно/немедленно/как можно скорее обратитесь к врачу").
Перечисляются основные способы и методы предупреждения и лечения побочных эффектов (медикаментозные и др.).
В разделе «Противопоказания» приводится перечень заболеваний и состояний, при которых применение препарата нежелательно или противопоказано. Особо оговаривается возможность применения препарата при беременности и в период лактации.
Приводятся сведения, когда показания для применения препарата ограничиваются (относительные противопоказания).[4]
Чтобы разобраться в проблеме побочных явлений, встречающихся в эстетической ботулинотерапии, необходимо обратиться к статье С.Л. Тимербаевой, «Ботулотоксин типа А – от яда к совершенству», напечатанной в журнале «Эстетическая медицина», том VII, № 2, 2008г, где эта тема освещается очень подробно.
«Обращаясь к терминологии классической фармакологии, - пишет С.Л. Тимербаева, - следует уточнить, что термин переносимость означает способность пациента переносить определенный препарат в течение курса лечения».
Термин безопасность - одна из ключевых характеристик препарата (наряду с эффективностью), обратно пропорциональная частоте возникновения нежелательных лекарственных реакций.
В отношении зарегистрированных лекарственных продуктов под нежелательной лекарственной реакцией подразумевается неблагоприятная и непреднамеренная реакция на лекарственный продукт, возникающая при дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики, терапии или с целью коррекции физиологической функции.
Нежелательное явление (побочный эффект) - любое неблагоприятное с медицинской точки зрения явление, наблюдаемое у пациента после приема (введения) лекарственного препарата вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с таким приемом (введением).
Первый вид – это побочные эффекты, наблюдаемые у всех больных при увеличении дозы препарата и обусловленные превышением обычного известного фармакологического действия. Такие эффекты встречаются нередко, их частоту и тяжесть можно уменьшить, если лекарственное средство использовать умело. Это нежелательные реакции типа А. Иначе их можно назвать дозозависимыми.
Второй вид – это побочные эффекты, встречающиеся у небольшого числа больных. Они не относятся к проявлениям обычных фармакологических свойств препарата и обусловлены необычными реакциями на него организма больного. Если механизм этих реакций установлен, их можно предсказать. Если же их механизм неизвестен, предвидеть их невозможно. В эту группу нежелательных эффектов входят генетически обусловленные реакции и реакции иммунного генеза. Это нежелательные эффекты типа Б, или необычные реакции. Они не являются дозозависимыми.
Одна из основных проблем в оценке побочных эффектов - сложность выяснения причинно-следственных связей с лечением лекарственными средствами и определения степени их достоверности. Для установления причинно-следственных взаимосвязей между побочным эффектом, лекарственным препаратом, как правило, предлагается проанализировать пять степеней вероятности: «определенная», «вероятная», «возможная», «условная», «сомнительная».
Применительно к терапии БТА можно выделить еще одну группу побочных эффектов, а именно - побочные эффекты, связанные с неправильной методикой лечения, включающей технику инъецирования, определение мышц-мишеней и др.
К настоящему моменту признано, что лечение БТА имеет хороший профиль безопасности и переносимости. В пользу этого утверждения свидетельствуют многолетний опыт клинического применения препаратов нейротоксина, многочисленные рандомизированные плацебо-контролируемые испытания и открытые исследования при широком спектре показаний, распространенное использование БТА для коррекции гиперкинетических морщин у здоровых людей.
Спектр возможных осложнений от применения БТА в эстетической медицине достаточно широк, однако в основном они немногочисленны и обратимы. К наиболее частым из них относят легкую боль при инъекции, гематомы. Более редкие побочные эффекты представлены головной болью, тошнотой, гриппоподобными симптомами, птозом века и брови, асимметрией нижней части лица и др. Число побочных эффектов возрастает у неопытных врачей.
Побочные эффекты, обусловленные лечением БТА, носят обычно локальный характер и связаны с диффузией препарата в мышцы, окружающие место инъекции, что приводит к развитию слабости этих мышц. Примером локальных побочных эффектов инъекций БТА могут служить дисфагия (после инъекций в мышцы шеи) или птоз верхнего века и диплопия (после инъекций в мышцы лица).
К факторам, влияющим на диффузию токсина, относят:
Реакции в точке введения БТА. Реакции в точке введения БТА могут быть представлены чувством жжения, отечностью, рефлекторной гиперемией и др. Изредка в месте введения токсина возможно появление зоны временного снижения чувствительности, что предположительно объясняется локальным отеком и травмой. Гипестезия может быть также связана с локальными антиноцецепгивными свойствами БТ, о наличии которых свидетельствовали данные исследований in vivo и in vitro.
У отдельных пациентов может встречаться локальная реакция в виде сухости кожи и связанного с ней шелушения. Эти симптомы регрессировали после применения средств, увлажняющих кожу. Наиболее вероятной причиной локальной сухости кожи предполагается сниженная активность потовых желез.
Боль в точке введения БТА. Боль в точке инъекции встречается нередко, но, поскольку ее появление является отчасти техническизависимым, ее не следует расценивать как осложнение.
Головная боль после введения БТА. Несмотря на то, что одним из показаний к лечению БТА является головная боль, небольшое количество пациентов (около 10%) могут жаловаться на преходящую головную боль в течение нескольких часов после инъекций. Полагают, что головные боли могут быть результатом касания иглой периостиума или образования гематом в глубоких мышцах. Другое объяснение легких головных болей - связанный с БТА постинъекционный мышечный спазм, сменяющийся последующей, вызванной БТА, релаксацией и разрешением головной боли. Кроме того, стресс от инъекций сам по себе может быть значимым фактором появления транзиторных головных болей.
К редко встречающимся побочным эффектам, связанным с БТА, относят иммунные реакции в виде гриппоподобного синдрома (гипертермия, озноб, ринит, фарингит).
Периорбитальная зона
Периоральная зона
Побочные эффекты в области шеи
Неудовлетворенность пациента результатами лечения
Неудовлетворенность пациента результатами лечения не является истинным осложнением, однако это нередко встречающаяся ситуация. Немаловажным фактором уменьшения неудовлетворенности результатами терапии представляется подготовка пациента к лечению. Детальное обсуждение плана лечения, выяснение пожеланий и опасений пациента, уточнение анатомических особенностей каждого индивидуума могут существенно увеличить удовлетворенность пациента. Необходимо детально информировать его о поведении в ближайшие часы после инъекции и на протяжении всего периода действия БТА. Пациент должен быть предупрежден о возможных побочных эффектах и необходимости осмотра врачом в случае развития какого-либо из них. Установление контакта между врачом и пациентом, достижение взаимопонимания в определении целей лечения очень важны в данном виде терапии, как с точки зрения ее эффективности, так и безопасности. Обширный опыт косметологической практики позволяет предположить, что хорошо информированный пациент, имеющий реалистичные цели, с большей вероятностью будет удовлетворен полученными результатами.
Помимо локальной диффузии в редких случаях существует возможность системного распространения токсина (около 5%), способного вызвать поражение дистальных холинэргических нервных окончаний («дистантные эффекты»). Так, при введении БТА в икроножную мышцу описаны случаи развития дисфагии. Системные эффекты могут иметь также иммунную природу. К последним относятся редкие случаи гриппоподобного синдрома, симптомы вегетативной дисфункции (уменьшение слюноотделения, гипотензия и др.), единичные случаи генерализованной слабости (ботулизмо-подобный синдром).
Если говорить о возможных мерах предотвращения побочных эффектов, нельзя не согласиться с утверждением, что побочных эффектов может не быть только при отказе от использования БТА. При принятии решения о лечении токсином, врач должен хорошо владеть техникой выполнения инъекций и знать об особых рисках данного метода (например, о возможности развития птоза верхнего века при введении БТА в m. corrugator supercilii).
Главными «инструментами» предотвращения побочных эффектов БТА являются эрудиция и осведомленность врача, а также его мастерство. В предотвращении появления побочных эффектов после введения БТА на равных правах участвуют и врач, и пациент. С целью повышения безопасности лечения врач не использует дозировок, превышающих оптимальные пределы, четко соблюдает технические требования к проведению инъекций, особенно в наиболее опасных, с точки зрения появления побочных эффектов, зонах. Со своей стороны пациент также выполняет установленные требования, предъявляемые к его поведению после проведения процедуры, чем способствует уменьшению риска развития побочных эффектов.
При развитии тех или иных побочных эффектов изменение схемы инъекций при последующем лечении может способствовать их минимизации. К уменьшению развития побочных эффектов приводит также информирование пациента и членов семьи о возможных рисках, так как некоторые из них могут потребовать дополнительного обследования и лечения. Как врач, так и пациент должны помнить о том, что возникновение побочных реакций возможно даже после нескольких успешных курсов лечения.
При передозировке БТА и в экстренной ситуации возможна нейтрализация токсина, не связанного с клеточной мембраной, антитоксином. Антитоксин не поможет спустя сутки и более после инъекции. К этому времени произошла интернализация БТА и блокирование выделения АцХ. Кроме того, большинство антитоксинов имеют животное происхождение, в связи с чем они сами по себе несут дополнительный риск развития анафилактических реакций. Поэтому лечение побочных реакций БТА является симптоматическим и включает в себя общепринятые меры борьбы, в том числе с анафилактическими реакциями.
Исследования долгосрочного применения БТА в клинической практике подтверждают сохранение благоприятного профиля безопасности. Наблюдающиеся при многократном использовании БТА побочные эффекты обычно остаются локальными, обратимыми, не носят системного характера и характеризуются легкой или умеренной степенью выраженности.
Кроме того, на протяжении десятилетий применения ботулотоксина не описано ни одной анафилактической реакции, а также нет данных о наличии кумулятивных побочных эффектов.
Лечебное применение БТА при распространенных терапевтических показаниях в неврологии, располагающей на сегодняшний день наибольшим объемом доказательных исследований, позволило провести мета-анализ безопасности и переносимости терапии БТА. В обзор были включены все рандомизированные контролируемые исследования с применением «Ботокса», выполненные в период с 1966 по 2003 год, в которых были выявлены какие-либо побочные эффекты. Ни в одном из исследований не было отмечено серьезных побочных эффектов. Единственными побочными эффектами, которые наблюдались достоверно чаще при лечении цервикальной дистонии и блефароспазма в сравнении с контрольной группой, были локальная слабость и птоз.
Немаловажным способом профилактики побочных явлений служит исключение возможного применения лекарственного препарата пациентами с противопоказаниями. Противопоказаниями к лечению БТА являются беременность и кормление грудью, возраст младше 12 лет, известная повышенная чувствительность к одному из компонентов ботулотоксина (БТ, протеиновый комплекс), воспаление в месте инъекции, нервно-мышечные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, или заболевания с нарушением холинергической трансмиссии (миастения).
Препараты БТА должны назначаться с особой осторожностью пациентам, получающим терапию антикоагулянтами, аминогликозидами, пеницилламином, курареподобными миорелаксантами или другими фармакологическими препаратами, влияющими на нервно-мышечную трансмиссию и теоретически способными усилить эффекты БТА.
Длительное использование инъекций БТА в больших дозах может привести к снижению чувствительности пациента к препарату вследствие формирования антиботулотоксиновых антител.
Использование БТА в косметологии является распространенной и относительно безопасной процедурой. Хемоденервация с помощью БТА признана эффективной как для первичного лечения гиперфункциональных лицевых морщин, так и в качестве дополнительного средства при ряде эстетических процедур с целью получения оптимальных результатов. Токсин особенно эффективен при лечении мимических межбровных и лобных морщин, а также «гусиных лапок». В эстетической медицине, с точки зрения безопасности лечения, особого внимания требуют пациенты с выраженными морщинами (необходимость введения более высоких дозировок), перенесшие пластические операции (поврежденная анатомия) и те, кто получают сопутствующую терапию. Несмотря на накопленный обширный клинический опыт применения БТА, продолжается поиск «идеальной формулы» процедуры введения БТА, а также «идеального пациента»[5]. Все возможные побочные эффекты инъекций ботулотоксина, во-первых, редки, а, во-вторых, полностью обратимы. Причем, большинство из этих воз¬можных побочных эффектов (асимметрия, недостаточный или избыточный эффект, акти¬вация других неинъецированных мышц, например, появление морщин на спинке носа или «бровей Мефистофеля») не зависят от квали¬фикации врача, а обусловлены особенностями анатомии и физиологии самих мимических мышц. Многие из таких временных побочных эффектов, связанных с содружественной акти¬вацией мышц-антагонистов, поддаются кор¬рекции. Иногда возникший побочный эффект является первым симптомом начинающейся неврологической патологии (допустим, при поражении лицевого нерва) или системного заболевания и позволяет заподозрить и диагносцировать их на ранних стадиях. Поэтому, ботулотоксин в руках опытного и внимательно¬го врача - не только прекрасное лечебное, но и диагностическое средство[6].
Глядя на будущее терапии БТА с оптимизмом, можно сказать, что главными инструментами предотвращения побочных эффектов БТА являются эрудиция и осведомленность врача, а также его мастерство. Успешным будет тот врач, который понимает ограничения и возможности терапии БТА и следует этим ограничениям. Счастлив будет тот пациент, который сможет найти врача, соответствующего этим требованиям, и получит полностью удовлетворяющие его результаты лечения[5].
14696
Комментарии