2013220132Гиперпигментация — общий термин, которым определяют различные изменения со стороны кожного пигмента. Самые частые — мелазма, поствоспалительная гиперпигментация, эфелиды (веснушки), лентиго.
Мелазма относится к приобретенному гипермеланозному состоянию, при котором на участках кожи, подверженных воздействию солнца, появляются пятна от светло- до темно-коричневого или серо-коричневого цвета1.
Поствоспалительная гиперпигментация (ПВГ) — другое гипермеланозное состояние кожи, при котором темные пятна развиваются после травмы или воспаления кожи2. Солнечное лентиго сопровождает участки потемневших макулярных поражений, которые называют«возрастными пятнами» или «солнечными пятнами»3.
В статье разберем популярные и новые технологии коррекции этих состояний.
Путь синтеза меланина представляет собой сложный многоступенчатый процесс; поэтому для воздействия на различные этапы пути могут применяться как моно-, так и комбинации протоколов и методик для синергетического эффекта или для смягчения нежелательных побочных эффектов друг друга.
Наружные средства в виде кремов и гелей используют для терапии и контроля локальной гиперпигментации.
Гидрохинон, золотой стандарт лечения, применяется с 1960-х годов; он ингибирует тирозиназу, что препятствует синтезу меланина. Концентрация вещества в препаратах может достигать 4 % и выше. В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предложило запретить все безрецептурные препараты гидрохинона из-за его потенциальной канцерогенности.
После этого запрета на рынке появилось множество местных препаратов, таких как азелаиновая кислота, третиноин, гликолевая и койевая кислоты. Хотя эти препараты эффективны, они имеют длительную продолжительность лечения, плохое проникновение в роговой слой и плохое нацеливание на эпидермис. Хороший показатель переносимости имеют комбинации этих агентов: гидрохинон используется в сочетании с кислотами или кортикостероидами. Эти комбинации показали себя терапевтически более эффективными, чем один гидрохинон. «Тройная комбинация» 5 % гидрохинона с 0,1 % третиноином и 0,1 % дексаметазоном была предложена как эффективная при лечении ПВГ, мелазмы и веснушек. Было обнаружено, что третиноин предотвращает окисление гидрохинона и также усиливает его проникновение в эпидермис, а кортикостероид уменьшает раздражение кожи и побочные эффекты4.
Арбутин, производное гидрохинона, но с гораздо меньшим меланотоксическим действием. Его депигментирующая активность обусловлена ингибированием тирозиназы наряду с ингибированием созревания меланосом. Антитирозиназная активность арбутина зависит от дозы, однако использование более высоких концентраций следует контролировать, так как это может вызвать парадоксальную гиперпигментацию5.
Ниацинамид — физиологически активный аналог витамина B3, который ингибирует перенос меланосом в окружающие кератиноциты и нарушает клеточный сигнальный путь между меланоцитами и кератиноцитами, как предполагают различные исследования in vitro. Ниацинамид не влиял на каталитическую активность тирозиназы или на меланогенез в культивируемых меланоцитах. Однако обеспечивал 35–68 % ингибирование переноса меланосом в модели совместного культивирования и снижал пигментацию кожи. В клинических исследованиях ниацинамид значительно уменьшал гиперпигментацию и повышал осветление кожи по сравнению с применением только плацебо после 4 недель применения6.
Они обладают множественными механизмами, приводящими к депигментации, включая влияние на пролиферацию, дифференцировку и воспаление клеток. Ретиноиды ингибируют индукцию процесса меланогенеза меланоцитстимулирующим гормоном (МСГ) или L-тирозином, но не влияют на рост и морфологию меланоцитов, фермент тирозиназу или дофахромтаутомеразу. Третиноин, ретиноид первого поколения, является естественным производным ретинола и, как предполагается, эффективен против гиперпигментации, вызванной фотостарением. Добавление третиноина в кремы или гели в более низких концентрациях (до 1 %) может помочь уменьшить его побочные эффекты. Некоторые синтетические ретиноиды третьего поколения, такие как адапален (от 0,1 до 0,3 %) и тазаротен (от 0,05 до 1 %), также оказались безопасными и эффективными при лечении поствоспалительной гиперпигментации7.
Внеклеточные везикулы, содержащие факторы роста, цитокины, микроРНК и другие биоактивные молекулы, становятся все более востребованным инструментом в эстетической медицине. Недавние исследования показывают, что экзосомы способны также влиять на пигментный обмен. Их действие реализуется за счет регуляции экспрессии ключевых генов меланогенеза, включая MITF, тирозиназу и TRP-1, а также через активные микроРНК, доставляемые внутрь клеток-мишеней8.
Наружные средства постоянно совершенствуются, чтобы повысить их эффективность. Например, твердые липидные наноносители образуют окклюзионный слой на поверхности кожи, что приводит к увлажнению рогового слоя и улучшению проникновения активного вещества. Они позволяют доставлять актив в высокой концентрации, с улучшенной стабильностью и биодоступностью. Исследования показывали, что гидрохинон в составе нанокрема показал большее присутствие в эпидермисе по сравнению с обычным гелем с гидрохиноном. Койевая кислота в наноэмульсии показала контролируемое высвобождение и более высокую активность ингибирования тирозиназы по сравнению с обычной койевой кислотой.
Похожими преимуществами обладает и липосомная технология. Липосомы представляют собой микроскопические сферические везикулы, состоящие из концентрического бислоя фосфолипидов и холестерина, и могут включать гидрофобные и гидрофильные вещества. Они легко сливаются с клеточной мембраной и изменяют ее текучесть, обеспечивая эффективную доставку препарата и улучшая проникновение через роговой слой. В исследовании in vitro липосомы с арбутином продемонстрировали более медленное проникновение через кожу и более высокую степень отложения в ней, чем раствор арбутина, что в конечном итоге привело к снижению системной абсорбции препарата. Липосомальная сыворотка, содержащая комбинацию азелаиновой кислоты, 4-н-бутилрезорцина и ретинола, изучалась у пациентов с мелазмой. После лечения индекс MASI повысился с 41,7 % до 85 %, а степень тяжести мелазмы (MSS) улучшилась с «умеренной» до «легкой».
Одно из современных направлений в коррекции гиперпигментации – плацентарные препараты. В 2016 году было установлено, что обработка экстрактом свиной плаценты уменьшает содержание меланина и подавляет активность тирозиназы в мелан-А-меланоцитах – не так давно открытых маркерах меланомы. И эта способность может обладать и определенным осветляющим эффектом9.
Плацентарные препараты из гидролизата плаценты человека включают целый ряд активных ингредиентов (пептиды, активные центры факторов роста, нативная гиалуроновая кислота и аминокислоты). Большинство этих компонентов обладает в том числе доказанной эффективностью в подавлении меланогенеза и уменьшении солнечного лентиго, идиопатических гипомеланозов (IGH), посттравматическое гиперпигментации, вызванной ожогами10.
В одном из исследований была проведена оценка прототипа человеческого плацентарного экстракта с предполагаемой меланогенной активностью как in vivo, так и in vitro. На модели стареющих мышей линии C57BL/6J с пролонгированной телогеновой фазой волосяного цикла (седая шерсть) топическое применение экстракта привело к восстановлению пигментации кожи и росту темных волос. В лабораторных условиях экстракт индуцировал митогенез и меланогенез в клетках меланомы мыши B16F10 и в нормальных человеческих меланоцитах. Эффект был дозозависимым, с визуально подтверждаемыми морфологическими изменениями клеток и увеличением продукции меланина. Более того, в липидной фракции экстракта были выявлены эндотелин-1 (ET-1) и адренокортикотропный гормон (ACTH) — известные стимуляторы активности меланоцитов, обладающие доказанной способностью к трансдермальной пенетрации11.
Полидезоксирибонуклеотид (ПДРН), представляющий собой фрагменты ДНК, экстрагируемые из спермы форели, в последние годы активно используется в дерматологической практике ряда стран. Хотя точный механизм действия ПДРН полностью не расшифрован, в литературе он описывается как агент с репаративным, противовоспалительным и антидистрофическим эффектами. Одним из ключевых звеньев его действия считается активация аденозиновых рецепторов A2A, которая приводит к модуляции цитокинового ответа: ингибируется секреция провоспалительных цитокинов макрофагами in vitro, что снижает воспалительную реакцию и способствует тканевой регенерации. Интерес представляет связь между аденозином и регуляцией меланогенеза. Согласно недавним данным, высокие дозы аденозина способны подавлять активность тирозиназы — ключевого фермента пигментообразования — посредством негативной регуляции через A2A-рецепторы12.
Аминокислотная терапия начинает рассматриваться как потенциальный модулятор кожной пигментации. Недавние in vitro данные показали, что некоторые L-формы аминокислот (в частности, глицин, L-изолейцин, L-аланин и L-лейцин) способны снижать уровень меланина в меланомных клетках линии B16F0, не вызывая морфологических изменений и не влияя на активность тирозиназы. Комбинированное применение нескольких аминокислот (особенно в составе из четырех компонентов) оказывало аддитивное гипопигментирующее действие, сравнимое с таковым у койевой кислоты13.
Транексамовая кислота (TXA). Синтетический антифибринолитик, изначально использовавшийся в гемостазе, в последние годы прочно занял место в терапии различных форм гиперпигментации благодаря своей способности ингибировать высвобождение факторов, стимулирующих меланогенез, в частности, α-MSH и простагландина E2. В литературе описана эффективность использования ТХА как при топическом применении, так и при интрадермальном введении. Эффективность топической формы TXA была подтверждена в нескольких клинических исследованиях. В 12-недельном исследовании в Бразилии с участием 55 пациентов было продемонстрировано, что комбинированная сыворотка с 3 % TXA, 1 % койевой кислоты и 5 % ниацинамидом эффективно снизила выраженность поствоспалительной гиперпигментации лёгкой и средней степени тяжести. Улучшение состояния кожи фиксировалось уже через 2 недели от начала терапии. В аналогичном 8-недельном исследовании в США было показано, что топическая TXA в концентрации 2 % эффективна при ПВГ, вызванной ультрафиолетовым излучением, улучшая не только пигментацию, но и текстуру и однородность тона кожи. Также изучалась эффективность интрадермального введения TXA. В исследовании с участием 25 пациентов инъекции TXA (50 мг/мл) предотвращали развитие ПВГ после Q-switched Nd:YAG (532 нм) лазеротерапии солнечных лентиго. Внутрикожные инъекции TXA оказались значительно эффективнее физиологического раствора в контрольной группе14.
Алоэзин, гликопротеин, экстрагированный из алоэ вера, проявляет дозозависимую антитирозиназную активность. Он ингибирует окисление L-ДОФА и демонстрирует лучшее сродство, чем койевая кислота, арбутин и т. д. Однако из-за своей гидрофильности и высокой молекулярной массы он плохо проникает через роговой слой кожи, и, чтобы повысить его эффективность, необходимо разработать новые системы доставки.
Гесперидин — флавоноид, получаемый из различных цитрусовых, обладающий антитирозиназными, противовоспалительными, фотозащитными и антиоксидантными свойствами. Исследования на клетках меланоцитов человека показали, что гесперидин ингибирует синтез меланина посредством дозозависимого ингибирования фермента тирозиназы, индуцирует меланогенез в клетках меланоцитов человека, усиливая активность тирозиназы дозозависимым образом. Эллаговая кислота, полифенол, обладает способностью ингибировать тирозиназу и меланогенез. Исследование с участием 30 женщин с мелазмой показало, что эллаговая кислота значительно снижает выработку меланина.
Пикногенол, процианидин, представляет собой экстракт коры французской приморской сосны, который, как было обнаружено, защищает кожу от эритемы, вызванной УФ-излучением, путем ингибирования экспрессии генов, зависящих от ядерного фактора (NF)-B.
Флавоноиды силимарин и ресвератрол проявляют фотозащитные свойства с помощью нескольких механизмов: подавление окислительного стресса, вызванного УФ-излучением, повреждения ДНК, апоптоза и противовоспалительных свойств15.
Могут использоваться как самостоятельно, так и в качестве пилингов.
Гликолевая кислота, кристаллическая альфа-гидроксикислота, выделенная из сахарного тростника, работает, вызывая десквамацию кератиноцитов при более низких концентрациях и вызывая эпидермолиз при более высоких концентрациях. Койевая кислота действует в основном путем ингибирования катехолазной активности тирозиназы. Ее депигментирующий и антимеланогенезный эффект обусловлен образованием белка интерлейкина-6 в кератиноцитах.
Азелаиновая кислота ингибирует тирозиназу и оказывает прямое антипролиферативное действие на путь меланогенеза. Она не влияет на нормальные меланоциты и не приводит к охронозу при длительном применении16.
Одним из интересных направлений является сочетанное использование пилинга с транексамовой и гликолевой кислотами. Согласно последним исследованиям, оно может способствовать более быстрому достижению терапевтического эффекта. В одном из исследований, включавших 60 пациентов с эпидермальной формой мелазмы, было проведено сравнение двух методов лечения: комбинированная терапия с использованием 30 % гликолевого пилинга каждые две недели и 5 % раствора транексамовой кислоты, наносимого дважды в день. Контрольная группа получала только пилинг с теми же интервалами. Хотя в обеих группах наблюдалось значительное уменьшение индекса тяжести мелазмы (MASI), терапевтический эффект в комбинированной группе был достигнут раньше, чем в контрольной группе, несмотря на отсутствие статистически значимого различия между группами через 12 недель17.
Пилинг Джесснера — это химический пилинг, состоящий из 14 % салициловой кислоты, 14 % молочной кислоты и 14 % резорцина в спиртовом растворе. У него высокая безопасность и эффективность в качестве химического пилинга средней глубины, декератинизирующего средства и даже усилителя проникновения. В 2000 году Амер и Метвалли в рандомизированном исследовании изучали влияние химического пилинга с раствором Джесснера на 60 пациентах азиатского происхождения с мелазмой. После 12 недель лечения индекс MASI значительно снизился с исходных 6,5 до 2,918. В современных протоколах лечения пигмента используется все реже, однако по-прежнему применяется.
Пилинги с третиноином обеспечивают такие же терапевтические и гистологические эффекты, как и местный третиноин, но действуют меньше: 2,5 недели вместо 4–6 месяцев. Исследование показало, что увеличение концентрации пилинга с третиноином с 1 % до 10 % сократило время контакта с кожей с 4–8 часов до всего лишь 1 часа, сохраняя при этом ту же эффективность19.
Пилинги с салициловой кислотой (20–30 %) вызывают отшелушивание поверхностного слоя кожи, однако результаты неоднозначны. В рандомизированном двойном слепом исследовании было установлено, что пилинг с салициловой кислотой столь же эффективен у пациентов с мелазмой, как и раствор Джесснера. Другое рандомизированное исследование не выявило значительного улучшения пигментации у пациентов с поствоспалительной гиперпигментацией, прошедших лечение пилингом с салициловой кислотой20.
Микронидлинг — это процесс, при котором специальный ролик с микроиглами прокатывается по коже для проникновения в эпидермис и достижения верхних слоев дермы, чтобы вызвать реакцию ранозаживления. Этот метод изучался как средство для усиления трансэпидермальной доставки различных активов для лечения гиперпигментации. В клиническом исследовании оценивалась эффективность сыворотки в сочетании с микронидлингом и без него. Группа, получавшая комбинацию микроигл, показала значительное снижение индекса MASI по сравнению с группой, получавшей только сыворотку. Аналогичные результаты были получены при использовании комбинации микронидлинга с кремом тройной комбинации, содержащим 0,05 % третиноина, 4 % гидрохинона и 1 % флуоцинолона ацетонида. В рандомизированном исследовании лечение микроинъекциями транексамовой кислоты в сочетании с микронидлингом показало более выраженное улучшение гиперпигментации у пациентов с мелазмой, чем в контрольной группе.
Микронидлинг можно рассматривать как эффективную адъювантную терапию для более глубокого и равномерного проникновения депигментирующих агентов для лечения гиперпигментации.
Включают в себя лазерные и световые методики. Каждая имеет свои особенности и подходит для разных типов пигментных нарушений.
Пикосекундные лазеры представляют собой новейшую технологию, с импульсами длительностью в триллионные доли секунды. Эти лазеры обеспечивают фотомеханическое разрушение пигмента, что значительно снижает риск воспаления и поствоспалительной гиперпигментации. Nd:YAG и александритовые пикосекундные лазеры — наиболее эффективные лазеры в этой категории. Они работают с длиной волны 755 нм и идеально подходят для удаления пигментных пятен, благодаря селективному поглощению меланином. Особенность пикосекундной технологии заключается в постепенном разрушении пигментных частиц на мельчайшие фрагменты, которые затем выводятся из организма макрофагами.
Лазеры, работающие в наносекундном режиме, обеспечивают более короткие импульсы и обладают высокой селективностью. Эти устройства используются для разрушения пигментных частиц при минимальном термическом повреждении тканей. Они эффективны при лечении гиперпигментации, особенно при работе с меланином в коже. Механизм действия этих лазеров заключается в поглощении энергии меланином, что приводит к разрушению пигмента без повреждения эпидермиса.
В отличие от лазеров, которые воздействуют на одном конкретном уровне кожи, IPL использует широкий спектр света, что позволяет одновременно лечить несколько типов поражений. IPL-технология использует свет с широким спектром длин волн. Этот метод отличается менее избирательным воздействием на кожу по сравнению с лазерами. IPL-аппараты позволяют регулировать параметры длины волны и плотности потока энергии, что делает их универсальными для лечения различных типов пигментных пятен, включая мелазму, и сосудистые изменения.
Такие лазеры используются для термической деструкции пигмента. Фракционные CO2-лазеры активно применяются для удаления пигментных образований с более глубоким воздействием на кожу. У таких лазеров нет прямого воздействия на пигмент, они осветляют пигментацию за счет отшелушивания и повреждения кожи. У СО2 аппаратов нет хромофора в виде меланина, поэтому эти аппараты используются в сочетанных протоколах.
В терапии гиперпигментации эффективность достигается лишь при грамотной интеграции различных подходов.
Монопротоколы остаются оправданными при низком риске осложнений, однако для большинства случаев мелазмы, поствоспалительной гиперпигментации лучше применять мультикомпонентные стратегии, направленные на разные патогенетические звенья.
Комплексный подход — сочетание наружной терапии с аппаратными процедурами — демонстрирует заметно более выраженные и стабильные результаты. Такой подход не только усиливает терапевтический эффект, но и повышает безопасность и устойчивость результата.
