Открытие сиртуинов сродни сюжету лихих вестернов. Светлая лаборатория. Стеллажи с пробирками и чашками Петри. Гул вентиляции. Охотники за дрожжами в белоснежных халатах и прозрачных масках вместо кольтов и конских поводьев держат в руках пипетки, направляя дула микроскопов на предметные стекла. Немного терпения. Настойчивости. И вот уже дрожжи, неуловимые разбойники этой истории, нехотя раскрывают свои секреты. Секреты о сиртуинах.
На сегодняшний день ученым удалось установить, что сиртуины встречаются у дрожжей, бактерий и эукариот (включая млекопитающих), а значит, у человека.
Всего семейство состоит из семи членов, известных под кодовым названием SIRT 1-7.
Секреты всегда притягивают и манят. Так получилось и с сиртуинами. Ученые, не без любопытства установили, что они играют ключевую роль в клеточном ответе на различные стрессы, определяют клеточный метаболизм и как бы замедляют старение1.
Поиск активатора сиртуинов – одна из самых обширных и серьезных тем в исследованиях последних лет. Такую роль приписывали куркумину и ресвератролу2. Именно в связке со старением о сиртуинах и говорят с придыханием. Но стоит ли?
Сиртуины – класс ферментов, потребляющих никотинамидадениндинуклеотид.
Митохондриальные сиртуины (SIRT3–5) являются частью сиртуинового семейства NAD+-зависимых деацилаз и АДФ-рибозилтрансфераз. Вместе с другими членами семейства сиртуинов активность митохондриальных сиртуинов зависит от NAD+, который связывает питательный статус клетки с реакциями на стресс.
Сиртуины контролируют биогенез и метаболизм «клеточных электростанций» митохондрий. Нарушение регуляции сиртуинов связано с нарушениями функции митохондрий и с различными заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, нейродегенеративные расстройства и рак. Исследования показывают, что сиртуин вовлечен в дерматологические заболевания и старение кожи3.
Лучше всего изучен. Играет важную роль в развитии плода. Уровень SIRT1 снижается в печени с возрастом, вероятно, из-за более низкой доступности NAD+ (Braidy et al. 2011), при одновременном увеличении накопления повреждений в ДНК. Возрастное снижение уровня SIRT1 наблюдалось и в артериях, что позволяет предположить его участие в старении сердечно-сосудистой системы (Bai et al., 2014). Дефицит SIRT1 способствует экспрессии генов, характерных для старения (Hwang et al. 2013).
Экспрессия SIRT2 снижается в жировой ткани людей, страдающих ожирением (Krishnan et al. 2012). С другой стороны, уровень SIRT2 увеличивается в белой жировой ткани и почках мышей на диете с ограничением калорий (Wang et al. 2007). Недавние исследования показали, что SIRT2 может служить маркером клеточного старения. Однако повышение уровня SIRT2 является скорее следствием изменений, происходящих в клетках при старении, чем причиной старения.
SIRT3 – единственный сиртуин, для которого существуют доказательства его влияния на продолжительность жизни человека. Показано, что определенный полиморфизм в гене SIRT3 чаще встречается у долгожителей (Bellizzi et al. 2007, 2005). Однако исследования других более крупных популяций не подтвердили эти результаты, предполагая, что влияние SIRT3 на продолжительность жизни незначительно или даже отсутствует (Lescai et al. 2009; Rose et al. 2003). У мышей с удаленным SIRT3 наблюдалось сниженное потребление кислорода и одновременное увеличение продукции активных форм кислорода и высокий окислительный стресс в мышечной ткани (Jing et al. 2011).
Среди сиртуинов дефицит SIRT6 у мышей приводил к наиболее тяжелому фенотипу, поскольку именно этот сиртуин был необходим для сохранения нормальной продолжительности жизни. Через три недели после рождения у мышей с дефицитом SIRT6 проявились симптомы дегенерации и преждевременного старения (внезапное уменьшение подкожного жира, лордокифоз, колит, тяжелая лимфопения, остеопения), что привело к смерти примерно на четвертой неделе жизни. Позже было показано, что основной причиной их смерти стала гипогликемия, вызванная повышенным потреблением глюкозы (из-за более высокой экспрессии транспортеров GLUT1 и GLUT-4) (Xiao et al. 2010; Zhong et al. 2010). С другой стороны, Канфи и соавт. продемонстрировали, что сверхэкспрессия SIRT6 также может снижать активность пути IGF-1 (Kanfi et al. 2012).
Считается, что повреждение ДНК является основной причиной клеточного старения. Это касается как репликативного (короткие теломеры), так и стрессиндуцированного старения (окислительного, генотоксического). Повреждение ДНК связано с нормальным функционированием клеток, и эффективных систем репарации достаточно, чтобы защитить клетки от ее накопления. Однако возрастное снижение способности репарации ДНК вызывает повышенное накопление повреждений и, как следствие, старение клеток. Сиртуины незаменимы для восстановления ДНК, контроля воспаления и антиоксидантной защиты, что делает их хорошими мишенями для борьбы со старением4.
Яркое исследование 2014 года показало, что уровни SIRT1 снижались с возрастом в дермальных фибробластах, выделенных у женщин 20–67 лет5. Другое исследование показало, что уровни как SIRT1, так и SIRT6 снижались в дермальных фибробластах человека, и эти уровни были связаны с биомаркерами старения, обнаруженными в тех же клетках6. Поскольку фибробласты участвуют в производстве внеклеточного матрикса кожи, снижение уровня SIRT в стареющих фибробластах могло влиять на процессы хронологического старения. Эти данные убедили инвесторов и частные лаборатории начать активные вложения: как интеллектуальные, так и финансовые, в разработку новых средств для эстетической регенеративной медицины.
Сиртуины могут усугублять фотостарение. Было показано, что SIRT1 участвует в ингибировании MMP и последующей деградации коллагена. Было показано, что активаторы SIRT1 ресвератрол и метформин ингибировали MMP-9 и предотвращали деградацию коллагена при нанесении на клетки фибробластов человека или кожу мышей перед воздействием УФ-излучения7.
Было также показано, что ресвератрол ингибировал экспрессию MMP-1, тогда как нокдаун SIRT1 увеличивал уровни MMP-1 и -3. Эта защитная роль SIRT1 при фотостарении, индуцированном УФ-излучением, также была обнаружена в клинических образцах, поскольку экспрессия SIRT1 и MMP-1 увеличивалась в ответ на УФА-излучение как в коже человека in vivo, так и в фибробластах человека in vitro8.
Интересно, что природное соединение юглон (5-гидрокси-1,4-нафталиндион), обнаруженное в растениях, восстанавливало уровень SIRT1 до нормального уровня после УФ-В излучения, что позволило ученым предположить, что SIRT1 может играть роль в предотвращении канцерогенеза, вызванного УФ-В излучением9.
Взаимосвязь между старением и воздействием УФ-излучения на кожу тесно переплетена с окислительным стрессом, что было подробно рассмотрено Каммейером и Риннерталером10.
Исследования показали, что вызванный H2O2 окислительный стресс коррелирует со снижением уровня SIRT1 в кератиноцитах. Было показано, что использование активатора SIRT1 ресвератрола предотвратило H2O2-индуцированную гибель клеток, снизило пролиферацию и замедлило старение, тогда как ингибиторы SIRT1 сиртинол и никотинамид усилили H2O2-индуцированную гибель клеток11.
В 2013 г. Serravallo et al. написали подробный обзор, охватывающий воспалительные, аутоиммунные и гиперпролиферативные заболевания кожи, а также кожные инфекции, наследственные заболевания и рак12. Они указали, что активация SIRT 1, 2 и 3 с помощью ресвератрола ускорило ранозаживление в мышиной модели за счет увеличения пролиферации кератиноцитов13.
Кроме того, нокдаун SIRT1 в ране привел к образованию плотных, беспорядочных коллагеновых волокон, подобных тем, которые наблюдаются при формировании гипертрофического рубца, тогда как коллагеновые волокна, подобные тем, которые наблюдаются при нормальном ранозаживлении, наблюдались после нанесения ресвератрола14.
Таким образом, вполне вероятно, что дальнейшее изучение сиртуинов может привести к новым методам ускорения ранозаживления или минимизация рубцевания.
Активация SIRT1 с помощью ресвератрола привела к улучшению картины псориаза у людей15, SIRT1, вероятно, выполнял защитную функцию при витилиго и помогал в поддержании целостности кожного барьера16.
Сиртуины – перспективное направление, которое заслуживает еще больше исследований и научных статей. А мы рады быть в авангарде информационного потока и науки.
6314
Комментарии