Закрыть
Вход
youtube Telegram Vkontakte
youtube telegram vkontakte

Круговорот филагрина в коже: почему за этим белком будущее космецевтики

14.06.2022
1516
5 мин на прочтение
Косметические гиганты SkinCeuticals, ZO Skin Health, Medik8 добавили в линии своих продуктов ингредиенты, направленные на филагрин. Что такого особенного в этом белке и почему он так важен для кожи.

Что общего между атопическим дерматитом, увлажняющим фактором кожи и защитной функцией эпидермиса? Ответ – белок филагрин.

В 1977 году биолог Беверли Дейл идентифицировала белок, практически нерастворимый и богатый гистидином, который впоследствии и был назван филагрином1.

Дерматологические исследования последних лет отводят этому белку ключевую роль в процессах кератинизации эпидермиса и образовании прочного, эластичного защитного рогового слоя2. Белок действует как барьер и предотвращает проникновение микроорганизмов в более глубокие слои кожи.

Большой (>400 кДа) нерастворимый белок профилагрин дефосфорилируется и расщепляется с образованием мономерного филагрина в роговом слое, а затем подвергается дальнейшему протеолизу с высвобождением составляющих его аминокислот. Профилагрин, филагрин и аминокислоты вносят разный вклад в структуру эпидермиса и барьерную функцию3.

функции профилагрина, филагрина и аминокислот
Рис. 1. Адаптированная диаграмма, обобщающая известные и возможные функции профилагрина, филагрина и аминокислот, высвобождаемых при протеолизе филагрина. По: Brown SJ, McLean WH. One remarkable molecule: filaggrin. J Invest Dermatol. 2012;132(3 Pt 2):751-762. doi:10.1038/jid.2011.393

Профилагрин образует основной компонент кератогиалиновых гранул, которые обнаруживаются в зернистом слое эпидермиса. Молекула профилаггрина состоит из N-концевого домена, который включает компоненты, связывающие кальций, и компоненты ядерной локализации, за которыми следуют 10, 11 или 12 почти идентичных повторов филагрина, обладающих свойствами связывания с кератином.

Каждый из этих компонентов выполняет различные функции в дифференцирующемся эпидермисе: регуляция кальций-зависимых событий во время терминальной эпидермальной дифференцировки, энуклеация кератиноцитов во внешнем роговом слое и т. д. (рис. 1)4.

Профилагрин и филагрин являются многофункциональными белками для поддержания оптимального кожного барьера.

Филагрин вносит вклад в белково-липидную ороговевшую клеточную оболочку, которая заменяет плазматическую мембрану дифференцирующихся кератиноцитов и интенсивно сшивается трансглутаминазами, образуя барьер для потери воды и сводя к минимуму проникновение аллергенов и микроорганизмов5.

На поверхности кожи он расщепляется с высвобождением входящих в его состав аминокислот. Смесь гигроскопичных аминокислот образует так называемый «естественный увлажняющий фактор», который способствует гидратации эпидермиса и барьерной функции6.

Метаморфозы филагрина и чем они грозят коже

Специфические мутации в гене filaggrin (FLG), который кодирует этот белок, предрасполагают к атопическому дерматиту7, и особенно распространены в популяциях Северной Европы8. Исследователи из Дании в 2008 году изучали пациентов с атопическим дерматитом и экземой и выяснили, что нулевые мутации были связаны с развитием ксероза, экземы кистей, ихтиоза и аллергического контактного дерматита. Наблюдалась прямая связь с ранним началом, персистированием экземы кистей при сочетании мутаций в гене FLG9.

При атопическом дерматите наблюдалось снижение разнообразия микробиома кожи и колонизация ее патогенными формами Staphylococcus aureus при мутациях10.

В одном из китайских исследований был проведен анализ связи мутации гена филагрина с возникновением псориаза. У больных псориазом была определена мутация p.K4022X в гомозиготном состоянии, после секвенирования всего гена FLG у больных псориазом были найдены еще пять мутаций: p.W2583X, c.7945delA., c.3321delA и p.Q2417X11.

Носители мутаций в гене филагрина имели повышенный риск развития атопического дерматита, ихтиоза, аллергического ринита, бронхиальной астмы, экземы, аллергического контактного дерматита и аллергии на арахис12.

Интересно, что дефекты обработки филагрина оказываются более серьезными, чем полное отсутствие филагрина. Мыши с дефицитом протеазы CAP1 процессировали профилагрин до коротких олигомеров, но не далее, что приводило к нарушению поверхностного барьера, быстрому обезвоживанию и смерти вскоре после рождения13.

Филагрин

Филагрин и дерматиты

В атопичной коже было обнаружено нарушение образования и транспортировки пластинчатых гранул, что грозило пациентам дефицитом кислот, ферментов и липидов в составе рогового слоя эпидермиса и нарушением барьерной функции кожи14.

Логично, что воздействие на эти звенья с помощью наружной терапии могут улучшить самочувствие пациентов.

Однако американский дерматолог Питер Элиас отмечает, что не все увлажняющие средства полезны – некоторые могут негативно влиять на функцию кожи и при этом могут вызвать или усугубить воспаление у пациентов с атопическим дерматитом. Частые случаи чувствительной кожи у пациентов с АД, о которых сообщают сами пациенты, могут отражать потенциальную токсичность таких препаратов. До сих пор остается без ответа вопрос, могут ли неправильные составы также оказаться контрпродуктивными для других типов чувствительной кожи, таких как розацеа.

Элиас обнаружил, что терапия, направленная на восстановление барьерной функции кожи на основе физиологических липидов (когда она состоит из 3 ключевых липидов рогового слоя в достаточных количествах и в соответствующем молярном соотношении) может корректировать аномалии барьера, тем самым уменьшая воспаление при дерматите и, возможно, при других воспалительных дерматозах, таких как как взрослые экземы и, возможно, даже псориаз15.

В настоящее время в Великобритании и США проводятся технико-экономические исследования для изучения терапевтического потенциала усиления барьера с помощью смягчающих средств, и появляются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ген FLG поддается повышающей регуляции. Выяснение относительной важности различных функций профилаггрина/филагрина/аминокислот позволит в дальнейшем разработать стратегии по усилению или замещению этих молекул в коже человека16.

Примечательно, что экзема, в отличие от псориаза, в настоящее время не имеет широкого эффективного биологического лечения, и для определения соответствующих биологических мишеней требуется более четкое понимание ключевых функциональных механизмов. В то же время есть возможность сосредоточиться на улучшении барьера с помощью специально разработанных смягчающих средств, таких как керамид-липид или замена филагрина17.

Дефицит филагрина — не единственная причина дерматитов. Множественные мутации в других генах, а также факторы окружающей среды могут провоцировать подобные состояния22.

В настоящее время дерматология и косметология стремится разрабатывать методики лечения дерматозов с особым акцентом на факторы, которые регулируют экспрессию гена филагрина23.

Выводы

  1. Открытие филагрина и мутаций в гене FLG существенно улучшило понимание механизмов нарушения кожного барьера и причин возникновения хронических кожных заболеваний.
  2. Изучение спектра мутаций в гене филагрина показало, что разные популяции имеют уникальный набор мутаций.
  3. Новые знания позволят в будущем разработать методики раннего скрининга, проведения профилактических мероприятий и эффективного своевременного применения средств, восстанавливающих кожный барьер.

Источники:

  1. Мальченко Екатерина Евгеньевна, Немчанинова Ольга Борисовна, Максимов Владимир Николаевич Роль филаггрина в развитии хронических заболеваний кожи. Обзор литературы // Journal of Siberian Medical Sciences. 2015. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-filaggrina-v-razvitii-hronicheskih-zabolevaniy-kozhi-obzor-literatury (дата обращения: 28.05.2022).
  2. A new set of reagents of the Realbest-Genetic series in assessment of prevalence5. of mutations of Filaggrin gene among residents of Novosibirsk and children with atopic dermatitis / E. G. Komova [et al.] // News of «Vector-Best». — 2014. — No 4
  3. Gruber R, Janecke AR, Grabher D, et al. Lower prevalence of common filaggrin mutations in a community sample of atopic eczema: is disease severity important? Wien Klin Wochenschr. 2010;122:551–557; Scharschmidt TC, Man MQ, Hatano Y, et al. Filaggrin deficiency confers a paracellular barrier abnormality that reduces inflammatory thresholds to irritants and haptens. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:496–506. 506 e491-496.
  4. Brown SJ, McLean WH. One remarkable molecule: filaggrin. J Invest Dermatol. 2012;132(3 Pt 2):751-762. doi:10.1038/jid.2011.393.
  5. Candi E, Schmidt R, Melino G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6:328–340.
  6. Rawlings AV, Harding CR. Moisturization and skin barrier function. Dermatol Ther. 2004;17(Suppl 1):43–48.
  7. McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):280-91. doi: 10.1016/j.jaci.2012.12.668.
  8. Thomsen SF, Elmose C, Szecsi PB, Stender S, Kyvik KO, Backer V, Thyssen JP. Filaggrin gene loss-of-function mutations explain discordance of atopic dermatitis within dizygotic twin pairs. Int J Dermatol. 2016 Dec;55(12):1341-1344. doi: 10.1111/ijd.13401.
  9. Fillagrin null mutations increase the risk and persistence of hand eczema in subjects with18. atopic dermatitis : results from a general population study / J. P. Thyssen [et al.] // British j. of Dermatology. — 2010. — N 1.
  10. Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J Al- lergy Clin Immunol 2003;112:S118-27
  11. Loss-of-function mutations in filaggrin gene associate with psoriasis vulgaris in Chinese20. population / Z. Hu [et al.] // Human Genetic J. — 2012. — N 7
  12. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases / D. Alan [at al.] // New4. England. J. of medicine. — 2011. — N 6.
  13. Leyvraz C., Charles R.-P., Rubera I., Guitard M., Rolman S., Breiden B., Sandhoff K., Hummler E. The epidermal barrier function is dependent upon the serine protease CAP1/Prss8. J. Cell Biol. 2005;170:487–496. doi: 10.1083/jcb.200501038.
  14. Аравийская Е. Р. Сухость кожи. Причины возникновения. Принципы коррекции / Е. Р.9. Аравийская, Е. В. Соколовский // Дерматовенерология и косметология. — 2002. — No 2
  15. Elias PM. Optimizing emollient therapy for skin barrier repair in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022 May;128(5):505-511. doi: 10.1016/j.anai.2022.01.012. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35065300.
  16. BEEP Feasibility Study of Barrier Enhancement for Eczema Prevention (BEEP) 2011 http://www.beepstudy.org/ and http://clinicaltrials.gov/ct2/show
  17. Elias PM. Therapeutic Implications of a Barrier-based Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Ann Dermatol. 2011;22:245–254
  18. Bin L., Malley C., Taylor P., Boorgula M.P., Chavan S., Daya M., Mathias M., Shankar G., Rafaels N., Vergara C., et al. Whole genome sequencing identifies novel genetic mutations in patients with eczema herpeticum. Allergy. 2021;76:2510–2523. doi: 10.1111/all.14762
  19. Esparza-Gordillo J., Matanovic A., Marenholz I., Bauerfeind A., Rohde K., Nemat K., Lee-Kirsch M.-A., Nordenskjöld M., Winge M.C.G., Keil T., et al. Maternal Filaggrin Mutations Increase the Risk of Atopic Dermatitis in Children: An Effect Independent of Mutation Inheritance. PLoS Genet. 2015;11:e1005076. doi: 10.1371/journal.pgen.1005076
  20. Hoober JK, Eggink LL. The Discovery and Function of Filaggrin. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1455. Published 2022 Jan 27. doi:10.3390/ijms23031455
  21. Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann. Nutr. Metab. 2015;66((Suppl. S1)):8–16. doi: 10.1159/000370220
  22. Werfel T., Allam J.-P., Biedermann T., Eyerich K., Gilles S., Guttman-Yassky E., Akdis C.A., Bieber T., Knol E., Lauener R., et al. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;138:336–349. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.010
  23. Dębińska A. New Treatments for Atopic Dermatitis Targeting Skin Barrier Repair via the Regulation of FLG Expression. J. Clin. Med. 2021;10:2506. doi: 10.3390/jcm10112506

Комментарии

(0) комментариев
Войти чтобы оставить комментарий

Еще по теме

Рак кожи диагностирован у 7 млн европейцев
Регенеративная медицина
Рак кожи диагностирован у 7 млн европейцев
Исследование показало, что 1,71 % взрослых европейцев сообщили о диагностировании у них рака кож...
Солнцезащитные средства назвали малоэффективными
Регенеративная медицина
Солнцезащитные средства назвали малоэффективными
Исследователи представили данные, согласно которым около 75 % тестируемых продуктов плохо защища...