Что общего между атопическим дерматитом, увлажняющим фактором кожи и защитной функцией эпидермиса? Ответ – белок филагрин.
В 1977 году биолог Беверли Дейл идентифицировала белок, практически нерастворимый и богатый гистидином, который впоследствии и был назван филагрином1.
Дерматологические исследования последних лет отводят этому белку ключевую роль в процессах кератинизации эпидермиса и образовании прочного, эластичного защитного рогового слоя2. Белок действует как барьер и предотвращает проникновение микроорганизмов в более глубокие слои кожи.
Большой (>400 кДа) нерастворимый белок профилагрин дефосфорилируется и расщепляется с образованием мономерного филагрина в роговом слое, а затем подвергается дальнейшему протеолизу с высвобождением составляющих его аминокислот. Профилагрин, филагрин и аминокислоты вносят разный вклад в структуру эпидермиса и барьерную функцию3.
Профилагрин образует основной компонент кератогиалиновых гранул, которые обнаруживаются в зернистом слое эпидермиса. Молекула профилаггрина состоит из N-концевого домена, который включает компоненты, связывающие кальций, и компоненты ядерной локализации, за которыми следуют 10, 11 или 12 почти идентичных повторов филагрина, обладающих свойствами связывания с кератином.
Каждый из этих компонентов выполняет различные функции в дифференцирующемся эпидермисе: регуляция кальций-зависимых событий во время терминальной эпидермальной дифференцировки, энуклеация кератиноцитов во внешнем роговом слое и т. д. (рис. 1)4.
Филагрин вносит вклад в белково-липидную ороговевшую клеточную оболочку, которая заменяет плазматическую мембрану дифференцирующихся кератиноцитов и интенсивно сшивается трансглутаминазами, образуя барьер для потери воды и сводя к минимуму проникновение аллергенов и микроорганизмов5.
На поверхности кожи он расщепляется с высвобождением входящих в его состав аминокислот. Смесь гигроскопичных аминокислот образует так называемый «естественный увлажняющий фактор», который способствует гидратации эпидермиса и барьерной функции6.
Специфические мутации в гене filaggrin (FLG), который кодирует этот белок, предрасполагают к атопическому дерматиту7, и особенно распространены в популяциях Северной Европы8. Исследователи из Дании в 2008 году изучали пациентов с атопическим дерматитом и экземой и выяснили, что нулевые мутации были связаны с развитием ксероза, экземы кистей, ихтиоза и аллергического контактного дерматита. Наблюдалась прямая связь с ранним началом, персистированием экземы кистей при сочетании мутаций в гене FLG9.
При атопическом дерматите наблюдалось снижение разнообразия микробиома кожи и колонизация ее патогенными формами Staphylococcus aureus при мутациях10.
В одном из китайских исследований был проведен анализ связи мутации гена филагрина с возникновением псориаза. У больных псориазом была определена мутация p.K4022X в гомозиготном состоянии, после секвенирования всего гена FLG у больных псориазом были найдены еще пять мутаций: p.W2583X, c.7945delA., c.3321delA и p.Q2417X11.
Интересно, что дефекты обработки филагрина оказываются более серьезными, чем полное отсутствие филагрина. Мыши с дефицитом протеазы CAP1 процессировали профилагрин до коротких олигомеров, но не далее, что приводило к нарушению поверхностного барьера, быстрому обезвоживанию и смерти вскоре после рождения13.
В атопичной коже было обнаружено нарушение образования и транспортировки пластинчатых гранул, что грозило пациентам дефицитом кислот, ферментов и липидов в составе рогового слоя эпидермиса и нарушением барьерной функции кожи14.
Логично, что воздействие на эти звенья с помощью наружной терапии могут улучшить самочувствие пациентов.
Однако американский дерматолог Питер Элиас отмечает, что не все увлажняющие средства полезны – некоторые могут негативно влиять на функцию кожи и при этом могут вызвать или усугубить воспаление у пациентов с атопическим дерматитом. Частые случаи чувствительной кожи у пациентов с АД, о которых сообщают сами пациенты, могут отражать потенциальную токсичность таких препаратов. До сих пор остается без ответа вопрос, могут ли неправильные составы также оказаться контрпродуктивными для других типов чувствительной кожи, таких как розацеа.
Элиас обнаружил, что терапия, направленная на восстановление барьерной функции кожи на основе физиологических липидов (когда она состоит из 3 ключевых липидов рогового слоя в достаточных количествах и в соответствующем молярном соотношении) может корректировать аномалии барьера, тем самым уменьшая воспаление при дерматите и, возможно, при других воспалительных дерматозах, таких как как взрослые экземы и, возможно, даже псориаз15.
В настоящее время в Великобритании и США проводятся технико-экономические исследования для изучения терапевтического потенциала усиления барьера с помощью смягчающих средств, и появляются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ген FLG поддается повышающей регуляции. Выяснение относительной важности различных функций профилаггрина/филагрина/аминокислот позволит в дальнейшем разработать стратегии по усилению или замещению этих молекул в коже человека16.
Примечательно, что экзема, в отличие от псориаза, в настоящее время не имеет широкого эффективного биологического лечения, и для определения соответствующих биологических мишеней требуется более четкое понимание ключевых функциональных механизмов. В то же время есть возможность сосредоточиться на улучшении барьера с помощью специально разработанных смягчающих средств, таких как керамид-липид или замена филагрина17.
Мутации в гене, кодирующем профилагрин, являются сильнейшими факторами риска кожных заболеваний. Около 50 % пациентов с дерматитом несут мутации потери функции филагрина18.
Эспарса-Гордильо и др. указали, что от 10 до 20 % людей в промышленно развитых странах страдают экземой с сильной предрасположенностью среди детей, когда мать является носителем мутации FLG19.
Вульгарный ихтиоз — одно из наиболее распространенных кожных заболеваний, характеризующееся сухостью, шелушением кожи, с распространенностью не менее 1 случая на 250 человек20.
Атопический дерматит представляет собой воспалительное заболевание, часто с открытыми поражениями, которым страдают 14 % детей в США и до 25 % в Великобритании и Скандинавии. АД является наиболее распространенным хроническим заболеванием кожи в раннем детстве, манифестирует в возрасте от 2 до 3 лет, после чего прогрессирование снижается до нескольких процентов у взрослых21.
Дефицит филагрина — не единственная причина дерматитов. Множественные мутации в других генах, а также факторы окружающей среды могут провоцировать подобные состояния22.
В настоящее время дерматология и косметология стремится разрабатывать методики лечения дерматозов с особым акцентом на факторы, которые регулируют экспрессию гена филагрина23.
17774
Комментарии