Есть еще наука биоэнергетика, она изучает производство энергии в митохондриях и всегда считалась трудной и запутанной областью. Вспоминается известная шутка: «Не волнуйся, этих митохондриальных маньяков никто не понимает».
Зачем же говорить о митохондриях на электронных страницах портала о косметологии? Дело в том, что тема старения в последние годы упирается прямиком в митохондрии1.
Считается, что изначально митохондрии были бактериями-захватчиками. Они оккупировали другие клетки и сделали из них своеобразный гостевой дом. Случилось это примерно 1,5–2 млрд лет назад. Но это не был рейдерский захват. Митохондрии-прародители сохранили в захваченных ими клетках важный фрагмент собственного генома – митохондриальный (его организм наследует только от матери), и такой тесный контакт между двумя простыми клетками привел к возникновению на Земле сложных форм жизни.
Современных же митохондрий ученые открыли в 50-х годах XIX века. Тогда же стало считаться, что эти крошечные клеточные органеллы дают клеткам энергию. В одной клетке содержится около 300–400 митохондрий. В пересчете на человека их десять миллионов миллиардов.
Непростые отношения между митохондриями и клетками-хозяевами затрагивают разные аспекты жизни организма – производство энергии, размножение, клеточный апоптоз, заболевания, старение etc.
Недавно французские ученые представили исследование о влиянии митохондрий на метаболизм2. Они измерили температуру митохондрий, и оказалось, что она достигает 50 градусов по Цельсию. Хотя некоторые ученые открытие оспорили, общий вывод таков, что митохондрии горячее, чем считалось раньше. Какая здесь связь с метаболизмом? Чем больше митохондрий, тем выше выносливость организма и его активное состояние.
Что ученые не оспаривают (вроде как), так это влияние реактивных форм кислорода, или свободных радикалов, на продолжительность жизни и общее состояние здоровья. Предлагаемый щит – антиоксиданты, однако с ними не все однозначно, и как было не так давно показано, митохондрии и здесь сыграли свою роль.
Известный британский биохимик и специалист по митохондриям Ник Лейн считает, что антиоксиданты не могут увеличить продолжительность жизни, и могут даже оказать обратный эффект3.
В 2016 году гарвардский биолог Вамси Мутха с коллегами – еще одна группа увлеченных митохондриями – сообщили о некоторых необычных открытиях4. Они провели эксперименты на мышах с митохондриальной болезнью, похожей на синдром Ли. Оказалось, что за три месяца животные погибли от тяжелой нервно-мышечной дистрофии, аналогичной той, что есть у младенцев с таким заболеванием5.
Проблема у мышей была связана с тем, как они поглощали кислород. Если их помещали в гипоксическую камеру с малым количеством кислорода (аналогично высокогорьям Непала или Перу), то мыши чувствовали себя вполне нормально. Но когда их помещали в камеру, уровень кислорода в которой доходил до 55 процентов, они мучились и проживали едва месяц.
Вывод ученых был жесток: виноваты митохондрии. С ними что-то было не так. Но антиоксиданты ситуацию улучшить не помогли.
Упоминавшийся выше Ник Лейн с коллегами из Университетского колледжа Лондона изучала митохондрии у плодовых мушек с легкими несовместимостями в митохондриальных и ядерных генах. Некоторые из этих мушек едва могли летать, даже если им давали антиоксиданты. И такая проблема касалась только самок – им антиоксиданты не помогли, а некоторых даже убили. В случае же самцов с такой же несовместимостью генов антиоксиданты сработали – они повысили их фертильность6. Ученые пришли к выводу, что реакция на лекарственное средство могла зависеть от митохондриальных взаимодействий.
Из всех этих неожиданных взаимосвязей можно, подобно известному футурологу Ювалю Харари, сделать вывод о том, что митохондриальные открытия в будущем могут послужить во благо персонализированной медицины – БАДы строго по показаниям и согласно половому диморфизму вместе с персонализированными гентестами. Тема сегодня на пике популярности, и мы про нее скоро напишем.
Обычно митохондриальные заболевания затрагивают метаболически активные ткани, такие как мышцы и мозг. Но примерно в середине 1990-х гг. исследователи обнаружили, что апоптоз регулируется не ядерными генами, как считалось раньше, а генами митохондрий. Выводы из этого открытия имели большую медицинскую значимость, так как неспособность клеток к своевременному апоптозу – главная причина рака. Теперь в фокусе исследований в области канцерогенеза находится не ядерный геном, а митохондриальный.
С появлением новых данных также выяснилось, что митохондрии являются жизненно важными регуляторами физиологии кожи. Митохондриальный метаболизм регулирует дифференцировку кератиноцитов, продуцируя митохондриальные активные формы кислорода (АФК), которые необходимы для распространения сигналов Notch и β-катенина, которые способствуют дифференцировке эпидермиса и развитию волосяных фолликулов7.
Митохондрии также играют роль в функции меланоцитов и пигментации. Проксибитин и комплекс V были идентифицированы как модуляторы пигментации, функционально их связали со многими важными клеточными процессами, включая старение и митохондриальный биогенез8.
Ультрафиолетовое излучение вызывает окислительный стресс в коже9, вызывая повреждение как ядерной, так и митохондриальной ДНК, причем в последнем случае это служит полезным биомаркером воздействия УФ-излучения и внешнего старения кожи10. А Крутманн и Шредер даже предложили модель преждевременного старения кожи «дефектной электростанции». Они адаптировали гипотезу порочного цикла свободных радикалов в коже, когда индуцированные УФ-излучением делеции митохондриальной ДНК в дермальных фибробластах приводили к недостаточному энергоснабжению и ретроградному воздействию, а митохондриальные сигнальные механизмы вызывали функциональные и структурные изменения в коже11.
В исследованиях описано множество заболеваний с вовлечением митохондрий, многие из них очень редки, и мы не будем их затрагивать12. Поговорим о том, что может иметь актуальность для широких масс.
Исследователи склонны к оптимизму. Уже есть примеры лечения тяжелых митохондриальных заболеваний при помощи переноса ооплазмы и пронуклеуса.
Были открыты и фармакологические агенты, защищающие митохондрии (например, миноциклин, никотинамид и циклоспорин А) и способные сдержать, например, вульгарную пузырчатку17.
В другом исследовании дитранол, «разобщитель митохондрий», оказал положительное влияние на псориаз и улучшил общее состояние кожи18.
Глюкокортикоиды тоже оказывали дозозависимое воздействие на функцию митохондрий. Длительное введение низких доз кортикостерона усилило окисление митохондрий и увеличило митохондриальный мембранный потенциал, тогда как высокие дозы ослабили их функцию и снизили уровни митохондриальных антиапоптотических белков19.
Ретиноиды также были способны индуцировать экспрессию митохондриальных генов. Сообщается, что помимо ядерных генов, гены, кодируемые митохондриями, регулируются ретиноевой кислотой. В клетках, лишенных ретинола, дыхание и синтез АТФ по умолчанию достигал базальных уровней20.
Биогенез и функцию митохондрий также можно регулировать с помощью эндогенных веществ, таких как гормоны и пептиды21. Некоторые из наиболее мощных соединений, участвующих в контроле энергетического метаболизма, – это гормоны тироидной оси, такие как ТРГ, ТТГ, тироксин Т3 и трийодтиронин Т4. И ТТГ, и ТРГ экспрессируются в коже человека и являются мощными регуляторами митохондриального биогенеза и, следовательно, проявляют активность в культивированном на органах нормальном эпидермисе человека.
Включение биоактивных молекул в продукты по уходу за кожей для запуска митохондриального биогенеза и повышения аэробного энергетического метаболизма в клетках дермы, может показаться привлекательной идеей, особенно для стареющей кожи со сниженной митохондриальной функцией. Однако этот подход может иметь и обратный эффект: увеличение доли дефектных митохондрий – богатого источника АФК – с более высокой массой может усугубить окислительный стресс и свести на нет проводимую коррекцию.
Тем не менее, некоторые соединения, используемые в наружных препаратах, такие как коэнзим Q10 (CoQ10) и никотинамид, действительно продемонстрировали благотворное влияние на митохондрии22, даже после УФ-облучения.
Были отмечены и приемы некоторых добавок. Интересно, что добавка креатина защищала от связанных со старением мутаций мтДНК в клетках кожи человека23. Креатин часто используется для терапии мышечных заболеваний.
Митохондрии являются основным показанием для назначения лабильного железа, что делает эти органеллы особенно чувствительными к окислительному повреждению при воздействии ультрафиолета A (UVA, 320–400 нм). В одной работе разработали гексадентатный хелатор железа, который воздействует на SS-подобные пептиды и, перемещаясь по митохондриям, защищает кожу от UVA-излучения24. Фотозащитный потенциал этого соединения против УФА-индуцированного окислительного повреждения и гибели клеток оценивали на культивируемых первичных фибробластах кожи. Результаты показали, что это соединение обеспечивает защиту от повреждения митохондрий, вызванного УФА, истощения аденозинтрифосфата и последующей некротической гибели клеток в фибробластах кожи. Открытие может стать прорывом в части фотопротекции.
Мелатонин (N1-ацетил-5-метокситриптамин) – это нейрогормон, секретируемый шишковидной железой, который регулирует циркадный ритм у млекопитающих. Он также синтезируется в других органах, в том числе в коже, и его уровни жестко регулируются метаболизмом как в печени, так и в эпидермисе. Он играет ключевую светозащитную роль в кожных тканях, а также регулирует заживление ран, пигментацию, воспаление и иммунные реакции. Исследования все чаще указывают на «симбиотическую» связь между мелатонином и митохондриями эпидермиса, при этом последние служат местом кожного биосинтеза и метаболизма мелатонина25.
Несколько исследований прямо или косвенно связали митохондриальную дисфункцию как с хронологическим, так и с фотостарением кожи.
Kaneko et al. сравнили образцы кожи шеи немецких и японских женщин и обнаружили общее увеличение частоты распространенных делеций с возрастом, а также на коже, подвергнутой воздействию солнца, по сравнению с защищенной кожей. Кроме того, наблюдалась сильная положительная корреляция между плотностью распространенных делеций и морщинами у японских женщин, в то время как более высокая частота общих делеций коррелировала с меньшим количеством пигментных поражений у немецких женщин26.
В недавнем исследовании Singh et al. доказали, что истощение митохондриальной ДНК является основной причиной старения кожи и что восстановление митохондриальных функций может вернуть коже молодость (правда, исследование проводилось на мышиных моделях)27.
1894
Комментарии