Закрыть
Вход
facebook youtube instagram
instagram youtube facebook

Митохондрии - батарейки молодости: что полезно знать косметологу

03.09.2021
416
9 мин на прочтение
Клеточные батарейки. Энергетическое депо. Двигатель жизни. Все это о митохондриях. Что-то такое мы помним о них с уроков биологии, но дальше школьного курса углубляются в предмет только биологи

Есть еще наука биоэнергетика, она изучает производство энергии в митохондриях и всегда считалась трудной и запутанной областью. Вспоминается известная шутка: «Не волнуйся, этих митохондриальных маньяков никто не понимает».

Зачем же говорить о митохондриях на электронных страницах портала о косметологии? Дело в том, что тема старения в последние годы упирается прямиком в митохондрии1.

Пролог в 2 млрд лет

Считается, что изначально митохондрии были бактериями-захватчиками. Они оккупировали другие клетки и сделали из них своеобразный гостевой дом. Случилось это примерно 1,5–2 млрд лет назад. Но это не был рейдерский захват. Митохондрии-прародители сохранили в захваченных ими клетках важный фрагмент собственного генома – митохондриальный (его организм наследует только от матери), и такой тесный контакт между двумя простыми клетками привел к возникновению на Земле сложных форм жизни.

Современных же митохондрий ученые открыли в 50-х годах XIX века. Тогда же стало считаться, что эти крошечные клеточные органеллы дают клеткам энергию. В одной клетке содержится около 300–400 митохондрий. В пересчете на человека их десять миллионов миллиардов.

Непростые отношения между митохондриями и клетками-хозяевами затрагивают разные аспекты жизни организма – производство энергии, размножение, клеточный апоптоз, заболевания, старение etc.

Недавно французские ученые представили исследование о влиянии митохондрий на метаболизм2. Они измерили температуру митохондрий, и оказалось, что она достигает 50 градусов по Цельсию. Хотя некоторые ученые открытие оспорили, общий вывод таков, что митохондрии горячее, чем считалось раньше. Какая здесь связь с метаболизмом? Чем больше митохондрий, тем выше выносливость организма и его активное состояние.

Митохондрия

Токсичность кислорода и антиоксиданты

Что ученые не оспаривают (вроде как), так это влияние реактивных форм кислорода, или свободных радикалов, на продолжительность жизни и общее состояние здоровья. Предлагаемый щит – антиоксиданты, однако с ними не все однозначно, и как было не так давно показано, митохондрии и здесь сыграли свою роль.

Известный британский биохимик и специалист по митохондриям Ник Лейн считает, что антиоксиданты не могут увеличить продолжительность жизни, и могут даже оказать обратный эффект3.

В 2016 году гарвардский биолог Вамси Мутха с коллегами – еще одна группа увлеченных митохондриями – сообщили о некоторых необычных открытиях4. Они провели эксперименты на мышах с митохондриальной болезнью, похожей на синдром Ли. Оказалось, что за три месяца животные погибли от тяжелой нервно-мышечной дистрофии, аналогичной той, что есть у младенцев с таким заболеванием5.

Проблема у мышей была связана с тем, как они поглощали кислород. Если их помещали в гипоксическую камеру с малым количеством кислорода (аналогично высокогорьям Непала или Перу), то мыши чувствовали себя вполне нормально. Но когда их помещали в камеру, уровень кислорода в которой доходил до 55 процентов, они мучились и проживали едва месяц.

Вывод ученых был жесток: виноваты митохондрии. С ними что-то было не так. Но антиоксиданты ситуацию улучшить не помогли.

Упоминавшийся выше Ник Лейн с коллегами из Университетского колледжа Лондона изучала митохондрии у плодовых мушек с легкими несовместимостями в митохондриальных и ядерных генах. Некоторые из этих мушек едва могли летать, даже если им давали антиоксиданты. И такая проблема касалась только самок – им антиоксиданты не помогли, а некоторых даже убили. В случае же самцов с такой же несовместимостью генов антиоксиданты сработали – они повысили их фертильность6. Ученые пришли к выводу, что реакция на лекарственное средство могла зависеть от митохондриальных взаимодействий.

Из всех этих неожиданных взаимосвязей можно, подобно известному футурологу Ювалю Харари, сделать вывод о том, что митохондриальные открытия в будущем могут послужить во благо персонализированной медицины – БАДы строго по показаниям и согласно половому диморфизму вместе с персонализированными гентестами. Тема сегодня на пике популярности, и мы про нее скоро напишем.

Митохондрии и кожа

Обычно митохондриальные заболевания затрагивают метаболически активные ткани, такие как мышцы и мозг. Но примерно в середине 1990-х гг. исследователи обнаружили, что апоптоз регулируется не ядерными генами, как считалось раньше, а генами митохондрий. Выводы из этого открытия имели большую медицинскую значимость, так как неспособность клеток к своевременному апоптозу – главная причина рака. Теперь в фокусе исследований в области канцерогенеза находится не ядерный геном, а митохондриальный.

С появлением новых данных также выяснилось, что митохондрии являются жизненно важными регуляторами физиологии кожи. Митохондриальный метаболизм регулирует дифференцировку кератиноцитов, продуцируя митохондриальные активные формы кислорода (АФК), которые необходимы для распространения сигналов Notch и β-катенина, которые способствуют дифференцировке эпидермиса и развитию волосяных фолликулов7.

Митохондрии также играют роль в функции меланоцитов и пигментации. Проксибитин и комплекс V были идентифицированы как модуляторы пигментации, функционально их связали со многими важными клеточными процессами, включая старение и митохондриальный биогенез8.

Ультрафиолетовое излучение вызывает окислительный стресс в коже9, вызывая повреждение как ядерной, так и митохондриальной ДНК, причем в последнем случае это служит полезным биомаркером воздействия УФ-излучения и внешнего старения кожи10. А Крутманн и Шредер даже предложили модель преждевременного старения кожи «дефектной электростанции». Они адаптировали гипотезу порочного цикла свободных радикалов в коже, когда индуцированные УФ-излучением делеции митохондриальной ДНК в дермальных фибробластах приводили к недостаточному энергоснабжению и ретроградному воздействию, а митохондриальные сигнальные механизмы вызывали функциональные и структурные изменения в коже11.

Митохондриальные заболевания с поражением кожи

Митохондриальные заболевания с поражением кожи

В исследованиях описано множество заболеваний с вовлечением митохондрий, многие из них очень редки, и мы не будем их затрагивать12. Поговорим о том, что может иметь актуальность для широких масс.

  1. Аномалии волос и кожные высыпания – признаки митохондриальных заболеваний. Культивированные человеческие дермальные фибробласты могут использоваться для диагностики митохондриальных нарушений у пациентов, что указывает на то, что дермальные клетки могут выражать митохондриальные дефекты. Изменения кожи (чешуйчатая, зудящая, диффузная эритема с ретикулярной пигментацией) были зарегистрированы только у некоторых пациентов с синдромом Ли, синдромом Пирсона и митохондриальной энцефаломиопатией, лактоацидозом13.
  2. Было высказано предположение, что соматические мутации митохондриальной ДНК связаны с развитием меланомы и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи. Мутации были обнаружены почти в каждом митохондриальном гене при этих типах рака. Однако роль этих мутаций спорна14.
  3. Исследования когорты детей с атопическим дерматитом выявили связь между повышенными уровнями IgE и митохондриальной европейской гаплогруппой U. Носители гаплогруппы U показали тенденцию к увеличению реактивности и более высокой частоте атопического дерматита15.
  4. Некоторые аутоиммунные заболевания кожи связаны с повышенным уровнем антимитохондриальных антител (мТАБ), таких как системная красная волчанка (СКВ)16. Сообщалось об изменении митохондриального энергетического метаболизма в иммунных клетках пациентов с СКВ.

Как приручить митохондрии (и можно ли?)

Исследователи склонны к оптимизму. Уже есть примеры лечения тяжелых митохондриальных заболеваний при помощи переноса ооплазмы и пронуклеуса.

Были открыты и фармакологические агенты, защищающие митохондрии (например, миноциклин, никотинамид и циклоспорин А) и способные сдержать, например, вульгарную пузырчатку17.

В другом исследовании дитранол, «разобщитель митохондрий», оказал положительное влияние на псориаз и улучшил общее состояние кожи18.

Глюкокортикоиды тоже оказывали дозозависимое воздействие на функцию митохондрий. Длительное введение низких доз кортикостерона усилило окисление митохондрий и увеличило митохондриальный мембранный потенциал, тогда как высокие дозы ослабили их функцию и снизили уровни митохондриальных антиапоптотических белков19.

Ретиноиды также были способны индуцировать экспрессию митохондриальных генов. Сообщается, что помимо ядерных генов, гены, кодируемые митохондриями, регулируются ретиноевой кислотой. В клетках, лишенных ретинола, дыхание и синтез АТФ по умолчанию достигал базальных уровней20.

Биогенез и функцию митохондрий также можно регулировать с помощью эндогенных веществ, таких как гормоны и пептиды21. Некоторые из наиболее мощных соединений, участвующих в контроле энергетического метаболизма, – это гормоны тироидной оси, такие как ТРГ, ТТГ, тироксин Т3 и трийодтиронин Т4. И ТТГ, и ТРГ экспрессируются в коже человека и являются мощными регуляторами митохондриального биогенеза и, следовательно, проявляют активность в культивированном на органах нормальном эпидермисе человека.

Включение биоактивных молекул в продукты по уходу за кожей для запуска митохондриального биогенеза и повышения аэробного энергетического метаболизма в клетках дермы, может показаться привлекательной идеей, особенно для стареющей кожи со сниженной митохондриальной функцией. Однако этот подход может иметь и обратный эффект: увеличение доли дефектных митохондрий – богатого источника АФК – с более высокой массой может усугубить окислительный стресс и свести на нет проводимую коррекцию.

Тем не менее, некоторые соединения, используемые в наружных препаратах, такие как коэнзим Q10 (CoQ10) и никотинамид, действительно продемонстрировали благотворное влияние на митохондрии22, даже после УФ-облучения.

Были отмечены и приемы некоторых добавок. Интересно, что добавка креатина защищала от связанных со старением мутаций мтДНК в клетках кожи человека23. Креатин часто используется для терапии мышечных заболеваний.

Митохондрии являются основным показанием для назначения лабильного железа, что делает эти органеллы особенно чувствительными к окислительному повреждению при воздействии ультрафиолета A (UVA, 320–400 нм). В одной работе разработали гексадентатный хелатор железа, который воздействует на SS-подобные пептиды и, перемещаясь по митохондриям, защищает кожу от UVA-излучения24. Фотозащитный потенциал этого соединения против УФА-индуцированного окислительного повреждения и гибели клеток оценивали на культивируемых первичных фибробластах кожи. Результаты показали, что это соединение обеспечивает защиту от повреждения митохондрий, вызванного УФА, истощения аденозинтрифосфата и последующей некротической гибели клеток в фибробластах кожи. Открытие может стать прорывом в части фотопротекции.

Ось «мелатонин-митохондрии» в коже

Мелатонин (N1-ацетил-5-метокситриптамин) – это нейрогормон, секретируемый шишковидной железой, который регулирует циркадный ритм у млекопитающих. Он также синтезируется в других органах, в том числе в коже, и его уровни жестко регулируются метаболизмом как в печени, так и в эпидермисе. Он играет ключевую светозащитную роль в кожных тканях, а также регулирует заживление ран, пигментацию, воспаление и иммунные реакции. Исследования все чаще указывают на «симбиотическую» связь между мелатонином и митохондриями эпидермиса, при этом последние служат местом кожного биосинтеза и метаболизма мелатонина25.

Несколько исследований прямо или косвенно связали митохондриальную дисфункцию как с хронологическим, так и с фотостарением кожи.

Kaneko et al. сравнили образцы кожи шеи немецких и японских женщин и обнаружили общее увеличение частоты распространенных делеций с возрастом, а также на коже, подвергнутой воздействию солнца, по сравнению с защищенной кожей. Кроме того, наблюдалась сильная положительная корреляция между плотностью распространенных делеций и морщинами у японских женщин, в то время как более высокая частота общих делеций коррелировала с меньшим количеством пигментных поражений у немецких женщин26.

В недавнем исследовании Singh et al. доказали, что истощение митохондриальной ДНК является основной причиной старения кожи и что восстановление митохондриальных функций может вернуть коже молодость (правда, исследование проводилось на мышиных моделях)27.

Выводы

  • Восприятие митохондрий как простой клеточной электростанции резко изменилось за последнее десятилетие.
  • В настоящее время считается, что митохондрии могут влиять на способствовать клеток к восстановлению.
  • Митохондрии накапливают повреждения, что приводит к клеточному старению.
  • Клетки кожи и митохондрии сильно страдают от ультрафиолетового излучения и других факторов, которые вызывают преждевременное и ускоренное старение.

Источники:

  1. Sreedhar, A., Aguilera-Aguirre, L. & Singh, K.K. Mitochondria in skin health, aging, and disease. Cell Death Dis 11, 444 (2020). https://doi.org/10.1038/s41419-020-2649-z
  2. Chrétien D, Bénit P, Ha HH, Keipert S, El-Khoury R, Chang YT, Jastroch M, Jacobs HT, Rustin P, Rak M. Mitochondria are physiologically maintained at close to 50 °C. PLoS Biol. 2018 Jan 25;16(1):e2003992. doi: 10.1371/journal.pbio.2003992.
  3. https://nautil.us/issue/36/aging/yes-life-in-the-fast-lane-kills-you
  4. Mootha, V.K., Chinnery, P.F. Oxygen in mitochondrial disease: can there be too much of a good thing?. J Inherit Metab Dis 41, 761–763 (2018). https://doi.org/10.1007/s10545-018-0210
  5. Leigh Syndrome mouse model can be rescued by interventions that normalize brain hyperoxia, but not HIF activation Jain IH, Zazzeron L, Goldberger O, Marutani E, Wojkiewicz GR, Ast T, Wang H, Schleifer G, Stepanova A, Brepoels K, Schoonjans L, Carmeliet P, Galkin A, Ichinose F, Zapol WM, Mootha VK. Cell Metabolism: 30(4):824-832.
  6. Carnegie L, Reuter M, Fowler K, Lane N, Camus M. F. Mother’s curse is pervasive across a large mito-nuclear Drosophila panel. https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/09/23/2020.09.23.308791.full.pdf
  7. Hamanaka RB, Chandel NS. Mitochondrial metabolism as a regulator of keratinocyte differentiation. Cell Logist. 2013 Jan 1;3(1):e25456. doi: 10.4161/cl.25456.
  8. Ni-Komatsu L, Orlow SJ. Identification of novel pigmentation modulators by chemical genetic screening. J Invest Dermatol. 2007 Jul;127(7):1585-92. doi: 10.1038/sj.jid.5700852.
  9. Makrantonaki E, Zouboulis CC. Molecular mechanisms of skin aging: state of the art. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1119:40-50. doi: 10.1196/annals.1404.027.
  10. Birch-Machin MA, Swalwell H. How mitochondria record the effects of UV exposure and oxidative stress using human skin as a model tissue. Mutagenesis. 2010 Mar;25(2):101-7. doi: 10.1093/mutage/gep061; Kaneko N, Vierkoetter A, Kraemer U, Sugiri D, Matsui M, Yamamoto A, Krutmann J, Morita A. Mitochondrial common deletion mutation and extrinsic skin ageing in German and Japanese women. Exp Dermatol. 2012 Jul;21 Suppl 1:26-30. doi: 10.1111/j.1600-0625.2012.01499.x.
  11. Krutmann J, Schroeder P. Role of mitochondria in photoaging of human skin: the defective powerhouse model. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009 Aug;14(1):44-9. doi: 10.1038/jidsymp.2009.1.
  12. Подробную статью об этом см.: Feichtinger, R.G., Sperl, W., Bauer, J.W. and Kofler, B. (2014), Mitochondrial dysfunction: a neglected component of skin diseases. Exp Dermatol, 23: 607-614. https://doi.org/10.1111/exd.12484
  13. Bodemer C, Rötig A, Rustin P, Cormier V, Niaudet P, Saudubray JM, Rabier D, Munnich A, de Prost Y. Hair and skin disorders as signs of mitochondrial disease. Pediatrics. 1999 Feb;103(2):428-33. doi: 10.1542/peds.103.2.428.
  14. Porcelli AM, Ghelli A, Ceccarelli C, Lang M, Cenacchi G, Capristo M, Pennisi LF, Morra I, Ciccarelli E, Melcarne A, Bartoletti-Stella A, Salfi N, Tallini G, Martinuzzi A, Carelli V, Attimonelli M, Rugolo M, Romeo G, Gasparre G. The genetic and metabolic signature of oncocytic transformation implicates HIF1alpha destabilization. Hum Mol Genet. 2010 Mar 15;19(6):1019-32. doi: 10.1093/hmg/ddp566; Brandon M, Baldi P, Wallace DC. Mitochondrial mutations in cancer. Oncogene. 2006 Aug 7;25(34):4647-62. doi: 10.1038/sj.onc.1209607; Schon EA, DiMauro S, Hirano M. Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations. Nat Rev Genet. 2012 Dec;13(12):878-90. doi: 10.1038/nrg3275.
  15. Raby BA, Klanderman B, Murphy A, Mazza S, Camargo CA Jr, Silverman EK, Weiss ST. A common mitochondrial haplogroup is associated with elevated total serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol. 2007 Aug;120(2):351-8. doi: 10.1016/j.jaci.2007.05.029.
  16. Chokdeemeeboon C, Ammarinthnukrowh P, Tongkobpetch S, Srichomtong C, Deekajorndech T, Rianthavorn P, Kingwattanakul P, Avihingsanon Y, Wright HL, Akkahat P, Hoven VP, Mekboonsonglarp W, Edwards SW, Hirankarn N, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. DcR3 mutations in patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus lead to enhanced lymphocyte proliferation. J Rheumatol. 2013 Aug;40(8):1316-26. doi: 10.3899/jrheum.121285; Perl A, Gergely P Jr, Banki K. Mitochondrial dysfunction in T cells of patients with systemic lupus erythematosus. Int Rev Immunol. 2004 May-Aug;23(3-4):293-313. doi: 10.1080/08830180490452576.
  17. Pope JE, Thompson A. Antimitochondrial antibodies and their significance in diffuse and limited scleroderma. J Clin Rheumatol. 1999 Aug;5(4):206-9. doi: 10.1097/00124743-199908000-00005.
  18. Morlière P, Dubertret L, Sa e Melo T, Salet C, Fosse M, Santus R. The effect of anthralin (dithranol) on mitochondria. Br J Dermatol. 1985 May;112(5):509-15. doi: 10.1111/j.1365-2133.1985.tb15258.x.
  19. Du J, Wang Y, Hunter R, Wei Y, Blumenthal R, Falke C, Khairova R, Zhou R, Yuan P, Machado-Vieira R, McEwen BS, Manji HK. Dynamic regulation of mitochondrial function by glucocorticoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3543-8. doi: 10.1073/pnas.0812671106.
  20. Everts HB, Berdanier CD. Regulation of mitochondrial gene expression by retinoids. IUBMB Life. 2002 Aug;54(2):45-9. doi: 10.1080/15216540214316.
  21. Knuever J, Poeggeler B, Gáspár E, Klinger M, Hellwig-Burgel T, Hardenbicker C, Tóth BI, Bíró T, Paus R. Thyrotropin-releasing hormone controls mitochondrial biology in human epidermis. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Mar;97(3):978-86. doi: 10.1210/jc.2011-1096; Vidali S, Knuever J, Lerchner J, Giesen M, Bíró T, Klinger M, Kofler B, Funk W, Poeggeler B, Paus R. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis hormones stimulate mitochondrial function and biogenesis in human hair follicles. J Invest Dermatol. 2014 Jan;134(1):33-42. doi: 10.1038/jid.2013.286.
  22. Prahl S, Kueper T, Biernoth T, Wöhrmann Y, Münster A, Fürstenau M, Schmidt M, Schulze C, Wittern KP, Wenck H, Muhr GM, Blatt T. Aging skin is functionally anaerobic: importance of coenzyme Q10 for anti aging skin care. Biofactors. 2008;32(1-4):245-55. doi: 10.1002/biof.5520320129.
  23. Berneburg M, Gremmel T, Kürten V, Schroeder P, Hertel I, von Mikecz A, Wild S, Chen M, Declercq L, Matsui M, Ruzicka T, Krutmann J. Creatine supplementation normalizes mutagenesis of mitochondrial DNA as well as functional consequences. J Invest Dermatol. 2005 Aug;125(2):213-20. doi: 10.1111/j.0022-202X.2005.23806.x.
  24. Reelfs O, Abbate V, Hider RC, Pourzand C. A Powerful Mitochondria-Targeted Iron Chelator Affords High Photoprotection against Solar Ultraviolet A Radiation. J Invest Dermatol. 2016;136(8):1692-1700. doi:10.1016/j.jid.2016.03.041
  25. Reiter RJ, Ma Q, Sharma R. Melatonin in Mitochondria: Mitigating Clear and Present Dangers. Physiology (Bethesda). 2020 Mar 1;35(2):86-95. doi: 10.1152/physiol.00034.2019.
  26. Kaneko N, Vierkoetter A, Kraemer U, Sugiri D, Matsui M, Yamamoto A, Krutmann J, Morita A. Mitochondrial common deletion mutation and extrinsic skin ageing in German and Japanese women. Exp Dermatol. 2012 Jul;21 Suppl 1:26-30. doi: 10.1111/j.1600-0625.2012.01499.x.
  27. Singh, B., Schoeb, T.R., Bajpai, P. et al. Reversing wrinkled skin and hair loss in mice by restoring mitochondrial function. Cell Death Dis 9, 735 (2018). https://doi.org/10.1038/s41419-018-0765-9

Комментарии

(0) комментариев
Войти чтобы оставить комментарий

Еще по теме

Обнаружен еще один фактор в коллагеногенезе
Антивозрастная терапия
Обнаружен еще один фактор в коллагеногенезе
Это коллагеновый рецептор Endo180. Японские исследователи выяснили, что при сбоях в его работе выраб...
Сочетанное применение препаратов IPSEN в эстетике
Антивозрастная терапия
Сочетанное применение препаратов IPSEN в эстетике
Современный подход к решению эстетических проблем требует многогранного подхода, воздействия на все ...
Арахис снизил риск инсультов
Антивозрастная терапия
Арахис снизил риск инсультов
Такой вывод сделали исследователи, опубликовавшие свою статью в журнале Американской ассоциации инсу...