Закрыть
Вход
youtube Telegram Vkontakte
youtube telegram vkontakte

Нулевой пациент. Можно ли остановить старение теломер?

28.12.2022
5712
4 мин на прочтение
Рассказываем о том, что такое теломеры, как они связаны со старением организма в целом и старением кожи в частности.

Знакомьтесь. Лиз Пэрриш. 44 года. СЕО, как модно сейчас говорить, американского бьюти-тех стартапа BioViva со штаб-квартирой в Кремниевой долине.

В 2015 году эта яркая блондинка с голубыми глазами прославилась на весь мир, заявив со страниц крупнейших западных медиа, что найдет способ победить старение и положит конец антивозрастной медицине1. Причем способ протестирует на себе. И не обманула.

Лиз Пэрриш

Лиз отправилась в Колумбию (здесь нет надзора FDA), где прошла курс инъекций генной терапии, который разработали биохимики и биоинженеры ее стартапа.

Лиз хотела ударить с двух фронтов – предотвратить возрастную потерю мышечной массы и увеличить выработку фермента теломеразы, остановив тем самым укорачивание теломер.

О том, что в организме могут существовать специальные «антивозрастные» ферменты, предположил еще в 1973 году отечественный биолог Алексей Оловников2. Но дальше догадок пошли уже американские биологи. В Калифорнийском университете в Беркли они выделили фермент теломеразу из клеток и в 2009-м получили за это Нобелевскую премию3.

На официальном сайте стартапа BioViva, спустя полгода после инъекции, Лиз утверждала, что длина ее теломер увеличилась на 9 %, что соответствует омоложению тканей на 20 лет. Воодушевляет, не правда ли?

Детали: что же сделала Лиз Пэрриш?

Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности, расположенные на концах хромосом. Двумя основными компонентами теломеразы человека являются теломеразная обратная транскриптаза (TERT) и теломеразный РНК-компонент (TERC), служащие матрицей для удлинения теломер4.

Считается, что эти хромосомные структуры играют главную роль в процессе клеточного старения5, а их возрастное укорочение называется важным фактором старения организма6. Поэтому в настоящее время многие авторы признают теломеры мощным биомаркером старения и связанных со старением патологических процессов7.

Теломеры

Установлено, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются на 50–200 спаренных оснований8. Более того, теломера очень восприимчива к окислительному стрессу и напрямую им повреждается9.

В культуре у соматических клеток потенциал репликации ограничен, и в какой-то момент деление клеток останавливается. Именно тогда и происходит укорачивание теломер до критического размера, они теряют свою функцию и вызывают остановку клеточного цикла, тем самым провоцируя клеточное старение10. Это одна из множества теорий, объясняющих сегодня старение организма.

Естественно, считается, что раз теломеры укорачиваются, значит, можно найти способ остановить этот процесс. И он был найден с открытием уже вышеупомянутой теломеразы – особого фермента обратной транскриптазы, который может удлинять концы хромосом de novo. Первоначально теломеразу обнаружили у одноклеточного эукариота Tetrahymena ученые Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер. За свою работу они получили Нобелевскую премию по медицине в 2009 году.

Таким образом, активация теломеразы рассматривается некоторыми авторами как многообещающий терапевтический метод лечения дегенеративных нарушений старения11.

Однако, как писал известный советский физиолог Григорий Наумович Кассиль еще в 1940 году, природа всегда страхует себя, создавая резервные возможности и избыток надежности. И хотя теломераза, по мнению генетиков и биологов, может обладать потенциалом в антивозрастной медицине, она не так безобидна, и то, что срабатывает в чашке Петри, не срабатывает в реальной клинической практике.

В 2020 году команда биологов под руководством Smith-Sonneborn установили, что примерно в 90 % случаев теломераза сверхэкспрессируется, приводя к раку, что, естественно, ограничивает ее возможности12. Кроме того, на скорость возрастного укорочения теломер влияют генетические факторы и влияние окружающей среды.

Теломеры и кожа

Модели дефицита теломеразы на мышах предоставили доказательства того, что укорачивание теломер может иметь важное значение в старении кожи.

У мышей с критически короткими теломерами обнаруживались проблемы с высокой пролиферативностью тканей, включая такие аномалии эпидермиса, как плохое ранозаживление, язвенные поражения, раннее выпадение и поседение волос. Со стороны эпидермиса отмечались гиперпигментация, нарушение морфогенеза волосяных фолликулов. Гистологические срезы выявили заметную задержку реэпителизации раны, эпителиальные разрывы и неполное формирование коагулята, особенно у мышей с нокаутом теломеразы старшего возраста13.

Теломеры и кожа

Теломеры и оксидативный стресс

Исследования in vitro показали участие свободных радикалов в ускорении укорочения теломер. Используя фибробласты, ученые показали, что повышенный уровень кислорода и высокие дозы перекиси водорода приводили к быстрому укорочению теломер и старению клеток14.

Играясь с кислородной обработкой клеток, ученые выяснили также интересный факт: клетки с более длинными теломерами оказались более чувствительными к окислительному стрессу15. Эти данные контрастировали с ранее полученными сведениями о том, что клетки с короткими теломерами были более чувствительны к повреждениям ДНК16.

Однако и здесь не все так легко. Исследования показали, что свободные радикалы могут по-разному воздействовать на фибробласты и кератиноциты кожи. Последние при обработке низким уровнем перекиси водорода или приема витамина С (известного антиоксиданта) демонстрировали замедленное укорочение теломер и увеличение продолжительности жизни17, тогда как фибробласты, обработанные низким уровнем перекиси, демонстрировали повышенное укорочение теломер и сокращение продолжительности жизни18. Кроме того, кератиноциты были более устойчивы к повреждению ДНК ультрафиолетовым повреждением и ионизирующим излучением, по сравнению с фибробластами19.

Чем же закончилась история Лиз Пэрриш?

Результаты своего эксперимента Лиз не представила ни в одном рецензируемом научном журнале. Единственный бесспорный факт состоит в том, что исследовательница неплохо себя чувствует, выступая с разработками своего стартапа на многочисленных конференциях, посвященных антистарению.

Феномен же теломер по-прежнему остался чрезвычайно сложной и до сих пор не разгаданной проблемой. Тем не менее, несмотря на такую неопределенность, теломеры в настоящее время являются важными биомаркерами старения в эпидемиологических и клинических исследованиях.

Источники:

  1. https://www.thetimes.co.uk/article/elizabeth-parrish-the-poster-woman-for-gene-therapy-6wr89ncg7; https://www.technologyreview.com/2015/10/14/165802/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/; https://www.theguardian.com/science/2016/jul/24/elizabeth-parrish-gene-therapy-ageing
  2. https://rg.ru/2016/10/20/eksperiment-na-sebe-kak-prodlit-zhizn-s-pomoshchiu-virusa.html
  3. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2009/press-release/
  4. Cairney CJ, Keith WN. Telomerase redefined: integrated regulation of hTR and hTERT for telomere maintenance and telomerase activity. Biochimie. 2008 Jan;90(1):13-23. doi: 10.1016/j.biochi.2007.07.025. Epub 2007 Aug 6. PMID: 17854971.
  5. Victorelli, S., and Passos, J. F. (2017). Telomeres and cell senescence - size matters not. EBioMedicine 21, 14–20. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.03.027
  6. McHugh, D., and Gil, J. (2018). Senescence and aging: Causes, consequences, and therapeutic avenues. J. Cell Biol. 217, 65–77. doi: 10.1083/jcb.201708092
  7. Vaiserman A and Krasnienkov D (2021) Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives. Front. Genet. 11:630186. doi: 10.3389/fgene.2020.630186
  8. Srinivas, N., Rachakonda, S., and Kumar, R. (2020). Telomeres and telomere length: a general overview. Cancers 12:558. doi: 10.3390/cancers12030558
  9. Oikawa, S., and Kawanishi, S. (1999). Site-specific DNA damage at GGG sequence by oxidative stress may accelerate telomere shortening. FEBS Lett. 453, 365–368. doi: 10.1016/s0014-5793(99)00748-6
  10. Liu, J., Wang, L., Wang, Z., and Liu, J. P. (2019). Roles of telomere biology in cell senescence, replicative and chronological ageing. Cells 8:54. doi: 10.3390/cells8010054
  11. См. подробный обзор в: Vaiserman A and Krasnienkov D (2021) Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives. Front. Genet. 11:630186. doi: 10.3389/fgene.2020.630186
  12. Smith-Sonneborn, J. (2020). Telomerase biology associations offer keys to cancer and aging therapeutics. Curr. Aging Sci. 13, 11–21. doi: 10.2174/1874609812666190620124324
  13. Rudolph KL, Chang S, Lee HW, Blasco M, Gottlieb GJ, Greider C, DePinho RA. Longevity, stress response, and cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell. 1999 Mar 5;96(5):701-12. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80580-2. PMID: 10089885.
  14. von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres. Trends Biochem Sci. 2002 Jul;27(7):339-44. doi: 10.1016/s0968-0004(02)02110-2. PMID: 12114022.
  15. Rubio MA, Davalos AR, Campisi J. Telomere length mediates the effects of telomerase on the cellular response to genotoxic stress. Exp Cell Res. 2004 Aug 1;298(1):17-27. doi: 10.1016/j.yexcr.2004.04.004.
  16. González-Suárez E, Goytisolo FA, Flores JM, Blasco MA. Telomere dysfunction results in enhanced organismal sensitivity to the alkylating agent N-methyl-N-nitrosourea. Cancer Res. 2003 Nov 1;63(21):7047-50.
  17. Yokoo S, Furumoto K, Hiyama E, Miwa N. Slow-down of age-dependent telomere shortening is executed in human skin keratinocytes by hormesis-like-effects of trace hydrogen peroxide or by anti-oxidative effects of pro-vitamin C in common concurrently with reduction of intracellular oxidative stress. J Cell Biochem. 2004 Oct 15;93(3):588-97. doi: 10.1002/jcb.20208.
  18. von Zglinicki T, Saretzki G, Döcke W, Lotze C. Mild hyperoxia shortens telomeres and inhibits proliferation of fibroblasts: a model for senescence? Exp Cell Res. 1995 Sep;220(1):186-93. doi: 10.1006/excr.1995.1305.
  19. D'Errico M, Lemma T, Calcagnile A, Proietti De Santis L, Dogliotti E. Cell type and DNA damage specific response of human skin cells to environmental agents. Mutat Res. 2007 Jan 3;614(1-2):37-47. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2006.06.009.

Комментарии

(0) комментариев
Войти чтобы оставить комментарий

Еще по теме

Целлюлит больше волновал женщин, чем мужчин
Антивозрастная терапия
Целлюлит больше волновал женщин, чем мужчин
Новое исследование показало, что женщины, в отличие от мужчин, чаще оценивали внешний вид по наличию...
Изофлавоны проверили на фотозащитные свойства
Антивозрастная терапия
Изофлавоны проверили на фотозащитные свойства
Исследователи выявили еще один механизм в старении кожи и стратегию по его замедлению с помощью флав...