Нулевой пациент. Можно ли остановить старение теломер?

Знакомьтесь. Лиз Пэрриш. 44 года. СЕО, как модно сейчас говорить, американского бьюти-тех стартапа BioViva со штаб-квартирой в Кремниевой долине.

В 2015 году эта яркая блондинка с голубыми глазами прославилась на весь мир, заявив со страниц крупнейших западных медиа, что найдет способ победить старение и положит конец антивозрастной медицине¹. Причем способ протестирует на себе. И не обманула.

Лиз отправилась в Колумбию (здесь нет надзора FDA), где прошла курс инъекций генной терапии, который разработали биохимики и биоинженеры ее стартапа.

Лиз хотела ударить с двух фронтов – предотвратить возрастную потерю мышечной массы и увеличить выработку фермента теломеразы, остановив тем самым укорачивание теломер.

О том, что в организме могут существовать специальные «антивозрастные» ферменты, предположил еще в 1973 году отечественный биолог Алексей Оловников². Но дальше догадок пошли уже американские биологи. В Калифорнийском университете в Беркли они выделили фермент теломеразу из клеток и в 2009-м получили за это Нобелевскую премию³.

На официальном сайте стартапа BioViva, спустя полгода после инъекции, Лиз утверждала, что длина ее теломер увеличилась на 9 %, что соответствует омоложению тканей на 20 лет. Воодушевляет, не правда ли?

Детали: что же сделала Лиз Пэрриш?

Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности, расположенные на концах хромосом. Двумя основными компонентами теломеразы человека являются теломеразная обратная транскриптаза (TERT) и теломеразный РНК-компонент (TERC), служащие матрицей для удлинения теломер⁴.

Считается, что эти хромосомные структуры играют главную роль в процессе клеточного старения⁵, а их возрастное укорочение называется важным фактором старения организма⁶. Поэтому в настоящее время многие авторы признают теломеры мощным биомаркером старения и связанных со старением патологических процессов⁷.

Установлено, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются на 50–200 спаренных оснований⁸. Более того, теломера очень восприимчива к окислительному стрессу и напрямую им повреждается⁹.

В культуре у соматических клеток потенциал репликации ограничен, и в какой-то момент деление клеток останавливается. Именно тогда и происходит укорачивание теломер до критического размера, они теряют свою функцию и вызывают остановку клеточного цикла, тем самым провоцируя клеточное старение¹⁰. Это одна из множества теорий, объясняющих сегодня старение организма.

Естественно, считается, что раз теломеры укорачиваются, значит, можно найти способ остановить этот процесс. И он был найден с открытием уже вышеупомянутой теломеразы – особого фермента обратной транскриптазы, который может удлинять концы хромосом de novo. Первоначально теломеразу обнаружили у одноклеточного эукариота Tetrahymena ученые Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер. За свою работу они получили Нобелевскую премию по медицине в 2009 году.

Таким образом, активация теломеразы рассматривается некоторыми авторами как многообещающий терапевтический метод лечения дегенеративных нарушений старения¹¹.

Однако, как писал известный советский физиолог Григорий Наумович Кассиль еще в 1940 году, природа всегда страхует себя, создавая резервные возможности и избыток надежности. И хотя теломераза, по мнению генетиков и биологов, может обладать потенциалом в антивозрастной медицине, она не так безобидна, и то, что срабатывает в чашке Петри, не срабатывает в реальной клинической практике.

В 2020 году команда биологов под руководством Smith-Sonneborn установили, что примерно в 90 % случаев теломераза сверхэкспрессируется, приводя к раку, что, естественно, ограничивает ее возможности¹². Кроме того, на скорость возрастного укорочения теломер влияют генетические факторы и влияние окружающей среды.

Теломеры и кожа

Модели дефицита теломеразы на мышах предоставили доказательства того, что укорачивание теломер может иметь важное значение в старении кожи.

У мышей с критически короткими теломерами обнаруживались проблемы с высокой пролиферативностью тканей, включая такие аномалии эпидермиса, как плохое ранозаживление, язвенные поражения, раннее выпадение и поседение волос. Со стороны эпидермиса отмечались гиперпигментация, нарушение морфогенеза волосяных фолликулов. Гистологические срезы выявили заметную задержку реэпителизации раны, эпителиальные разрывы и неполное формирование коагулята, особенно у мышей с нокаутом теломеразы старшего возраста¹³.

Теломеры и оксидативный стресс

Исследования in vitro показали участие свободных радикалов в ускорении укорочения теломер. Используя фибробласты, ученые показали, что повышенный уровень кислорода и высокие дозы перекиси водорода приводили к быстрому укорочению теломер и старению клеток¹⁴.

Играясь с кислородной обработкой клеток, ученые выяснили также интересный факт: клетки с более длинными теломерами оказались более чувствительными к окислительному стрессу¹⁵. Эти данные контрастировали с ранее полученными сведениями о том, что клетки с короткими теломерами были более чувствительны к повреждениям ДНК¹⁶.

Однако и здесь не все так легко. Исследования показали, что свободные радикалы могут по-разному воздействовать на фибробласты и кератиноциты кожи. Последние при обработке низким уровнем перекиси водорода или приема витамина С (известного антиоксиданта) демонстрировали замедленное укорочение теломер и увеличение продолжительности жизни¹⁷, тогда как фибробласты, обработанные низким уровнем перекиси, демонстрировали повышенное укорочение теломер и сокращение продолжительности жизни¹⁸. Кроме того, кератиноциты были более устойчивы к повреждению ДНК ультрафиолетовым повреждением и ионизирующим излучением, по сравнению с фибробластами¹⁹.

Чем же закончилась история Лиз Пэрриш?

Результаты своего эксперимента Лиз не представила ни в одном рецензируемом научном журнале. Единственный бесспорный факт состоит в том, что исследовательница неплохо себя чувствует, выступая с разработками своего стартапа на многочисленных конференциях, посвященных антистарению.

Феномен же теломер по-прежнему остался чрезвычайно сложной и до сих пор не разгаданной проблемой. Тем не менее, несмотря на такую неопределенность, теломеры в настоящее время являются важными биомаркерами старения в эпидемиологических и клинических исследованиях.