Материалы портала предназначены исключительно для врачей и специалистов клиник
Закрыть
facebook youtube instagram
Вход
instagram youtube facebook

Безопасность абоботулотоксина А в эстетической медицине: обзор литературы

20.11.2020
306
9 мин на прочтение
Шарова Алиса Александровна
В статье рассматриваются факторы, которые сделали ботулинотерапию одним из самых востребованных, эффективных и безопасных методов коррекции морщин в эстетической медицине

Начало применения препаратов ботулинического токсина (БТ) в неврологии, офтальмологии, урологии кардинально изменило прогноз и качество жизни миллионам больных, а сообщение в 1992 г. Jean и Alastair Carruthers об успешном разглаживании морщин в области межбровья положило начало широкому использованию БТ в эстетической медицине 1. Отчетливый видимый эффект, незначительная болезненность, отсутствие необходимости в какой-либо реабилитации позволяет ботулинотерапии во всем мире находиться среди наиболее востребованных методов терапевтической косметологии на протяжении последних двух десятилетий.

Еще один важнейший фактор, обеспечивающий такую популярность этому методу эстетической коррекции, – это высокая безопасность, которая основывается на ограниченности действия в месте инъекции и невысоких дозах, применяемых в косметологии, практически исключающих возможность системного действия и формирования вторичной иммунорезистентности.

Несмотря на то что все препараты БТА, применяемые по эстетическим показаниям, относятся к серотипу А (БТА), каждый из них имеет уникальный процесс производства, различные вспомогательные вещества в составе и специфичные единицы действия (ЕД). Препарат Диспорт (АбоБТА) был зарегистрирован в Великобритании в начале 90-х годов ХХ века, и в настоящее время применяется более чем в 85 странах по семи терапевтическим и двум эстетическим показаниям 2.

В России Диспорт зарегистрирован в эстетике для коррекции мимических морщин лица от умеренной до выраженной степени у взрослых пациентов моложе 65 лет в межбровной области, области лба, области наружных углов глаз и спинки носа, а также для лечения гипергидроза подмышечной области 3. Накопленный за десятилетия международный клинический опыт однозначно свидетельствует о высокой безопасности и надежности терапии с помощью АбоБТА.

Низкая частота развития нежелательных явлений

Профиль безопасности АбоБТА для коррекции мимических морщин был продемонстрирован в многочисленных клинических исследованиях. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 816 человек Kane и соавт. (2009) показали, что частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) при использовании различных дозировок (50, 60, 70 или 80 ЕД) АбоБТА для коррекции глабеллярных морщин была сопоставима с плацебо, а большинство (93%) из них были легкими или умеренными 4. В публикации того же года Brandt et al. (2009) оценивали профиль безопасности однократной инъекции АбоБТА в сравнении с плацебо у 105 пациентов. Как и в исследовании, описанном выше, большинство НЯ были легкими или умеренными и считались не связанными или маловероятно связанными с лечением в обеих группах 5.

В целом результаты этих и других масштабных исследований 6-9 неизменно демонстрируют оптимальный уровень эффективности и благоприятный профиль безопасности АбоБТА как после однократного, так и после нескольких циклов инъекций.

Отсутствие системного действия

Несмотря на быстрое связывание токсина в месте введения, в литературе есть сообщения о возникновении системных побочных эффектов в виде генерализованной мышечной слабости, нарушений глотания и т. п. после применения препаратов БТА. Это возможно при введении очень большой дозы и/или случайного внутрисосудистого введения, и чаще касаются использования для лечения по неврологическим показаниям 10-12. Однако в эстетической медицине миграция токсина не имеет серьезного практического интереса 13, так как применяемые дозы исключительно редко достигают тех величин, при которых возможно появление системных эффектов, а единичные описания таковых при использовании по косметическим показаниям были следствием введения незарегистрированных препаратов с неизвестными составом и активностью 14. При введении в рекомендуемых дозировках, принятых в эстетической медицине, БТА действует только локально. В систематическом обзоре 11 РКИ по применению БТА в области эстетики лица с 1977 по 2009 год 15, было установлено, что частота побочных эффектов, связанных с БТА, аналогична плацебо (за исключением птоза века), и среди них не было системных.

Масштабные аналитические данные убедительно свидетельствуют о том, что у АбоБТА отсутствует системная токсичность при условии применения в рекомендованных дозах 16. Ретроспективное исследование с участием 945 пациентов (1999–2005 гг.), показало, что многократные повторные инъекции АбоБТА в рекомендованных дозах для коррекции морщин верхней трети лица обеспечивают постоянно высокий уровень безопасности и эффективности 17. Не было никаких признаков кумулятивных побочных эффектов: наоборот, частота побочных эффектов снижалась при повторных циклах лечения.

Диффузия препарата

Побочные эффекты ботулинотерапии в эстетической медицине практически никогда не носят системный и необратимый характер и в большинстве случаев связаны с движением препарата за пределы целевой области. Таким образом, для косметологии справедливо правило: чем меньше зона действия токсина, тем более прогнозируемо и безопасно его применение.

Нередко в литературе этот процесс называют диффузией БТА. Однако это не вполне верно, так как пространственное распределение препарата складывается из быстрого физического распространения во время инъекции и собственно диффузии – относительно медленной дисперсии молекул нейротоксина за пределы зоны распространения раствора. Оно зависит от целого ряда параметров, из которых ведущими являются доза введенного токсина и объем инъекции 16, 18.

Установление того факта, что при восстановлении препаратов БТА происходит практически мгновенная диссоциация нейротоксинового комплекса на активный нейротоксин и комплексообразующие белки, делает бессмысленными всякие рассуждения о возможности различий между диффузионными свойствами препаратов БТА 16, 19. Это касается как разных продуктов, содержащих нейротоксиновые комплексы (АбоБТА, ОнаБТА и др.), так и препарата, содержащего только активный нейротоксин (ИнкоБТА). Любые различия в диффузионных свойствах легко могут быть устранены корректировкой дозы и объема растворителя 13.

Это было подтверждено многочисленными клиническими и экспериментальными данными. В частности, определение экспрессии специфической молекулы адгезии нейронов (N-CAM) – мембранного гликопротеина, который накапливается в миофибриллах после денервации и отсутствует в интактных волокнах, считается одним из наиболее высокочувствительных и точных методов. Его использование в экспериментальном исследовании на мышах позволило подтвердить отсутствие различий в диффузии между АбоБТА, ОнаБТА и ИнкоБТА 20.

В клиническом исследовании Hexsel D. и соавт. (2007) диффузионные свойства АбоБТА и ОнаБТА сравнивались на основании измерения зоны мышечной релаксации и ангидроза вокруг мест введения препаратов. При условии введения одинаковых объемов, эквивалентных доз и глубины введения инъекции двух различных коммерческих препаратов ботулотоксина приводят к аналогичным полям действия 21.

В рутинной клинической практике наиболее часто с нежелательной диффузией в прилежащие мышцы связывают такое специфическое для ботулинотерапии осложнение, как птоз верхнего века и/или брови. Недавно опубликованный поперечный анализ отчетности Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) о нежелательных явлениях после применения препаратов БТА по эстетическим показаниям с января 2014 г. по сентябрь 2019 г. 22, показал, что среди всех зарегистрированных 29 471 нежелательных явлений, связанных с применением БТА по эстетическим показаниям, птоз брови/века составил 1 783 случая (6,1%). При этом он развивался несколько чаще после применения ОнаБТА (6,4%), чем после применения АбоБТА (4,2%) или ИнкоБТА (5,7%) 22. Таким образом, частота регистрации этого побочного эффекта также никак не зависит от молекулярного веса исходного токсинового комплекса в продукте и присутствия в нем комплексообразующих белков, а является преимущественно следствием нарушений техники инъекций и недостаточного опыта врача.

Низкий риск формирования вторичной иммунорезистентности

Еще одним аспектом долгосрочной безопасности любого препарата БТА является вероятность формирования вторичной иммунорезистентности (ВИР), так как это будет определять возможность их эффективного применения у одного и того же пациента в течение многих лет.

Проведенный ретроспективный систематический анализ, включавший 31 исследование с участием 5811 пациентов 23, показал, что уровень и скорость образования антител не высоки и примерно одинаковы, вне зависимости от вида применявшегося препарата БТА: частота выработки нейтрализующих антител (НАТ) была примерно одинаковой для АбоБТА и ИнкоБТА, и значительно ниже по сравнению с ОнаБТА.

Кроме того, риск формирования ВИР тем выше, чем больше доза, вводимая пациенту. Невысокие дозы, рекомендуемые для препаратов БТА по эстетическим показаниям, практически не приводят к образованию нейтрализующих антител 16, 24.

Все зарегистрированные на сегодня в РФ препараты БТ, за исключением ИнкоБТА, содержат комплекс из собственно молекулы активного нейротоксина (НТ) и комплексообразующих белков (КОБ), не участвующих в терапевтическом эффекте, но способных вызывать антительный ответ в организме пациента (связывающие антитела). Связывающие антитела, которые вырабатываются на КОБ, не влияют на эффективность БТА 25, 26, так как в физиологических условиях (рН ≥ 6,5) и при восстановлении раствора препарата он диссоциирует за считанные секунды, высвобождая 89,7 % активной субстанции НТ при восстановлении ОнаБТА и 100 % – при восстановлении АбоБТА 16, 25. В опубликованных данных клинических испытаний антитела к АбоБТА определялись у 1554 пациентов, которым было проведено до девяти циклов коррекции морщин межбровья 27. У двух пациентов (0,13%) связывающие антитела были обнаружены еще в начале исследования, а у троих пациентов тест на связывающие антитела стал положительным после инъекции АбоБТА. При этом ни один из субъектов не дал положительных результатов на нейтрализующие антитела и все они демонстрировали хорошую чувствительность к проводимым инъекциям. Таким образом, риск образования нейтрализующих антител при использовании АбоБТА рассматривается как низкий 23, 27.

Некоторыми исследователями высказывалось предположение о том, что КОБ могут повышать вероятность формирования нейтрализующих антител, выступая в роли адъювантов 28-30. В частности, в одной из экспериментальных работ было показано, что антитела, образованные против всего комплекса БТА, значительно активнее взаимодействовали с КОБ и отдельными гемагглютининами по сравнению с очищенным НТ, что свидетельствует о более высоком потенциале комплекса БТA и его ассоциированных белков индуцировать иммунный ответ хозяина 29.

Однако подобные исследования были подвергнуты справедливой и обоснованной критике. Во-первых, в указанных работах 29, 30 использовались белки, обработанные формальдегидом, что повышает их иммуногенность. Во-вторых, эти исследования проводились на мышах и кроликах, поэтому их результаты нельзя напрямую экстраполировать на людей 31. В-третьих, согласно дизайну исследований, животным вводились более высокие, чем обычно используются клинически, дозы БТА, и с короткими интервалами, что значительно усиливает иммуногенность 32. Наконец, в них использовались некоммерческие препараты БТ, чистота которых не известна.

Таким образом, имеющиеся на сегодня данные и накопленный клинический опыт свидетельствует о невысокой частоте формирования вторичной иммунорезистентности при использовании всех препаратов БТА, включая АбоБТА, а в случае их применения по эстетическим показаниям наличие нейтрализующих антител как причина нечувствительности к БТА следует считать казуистической находкой: согласно опыту экспертов, процент пациентов, не отвечающих на терапию, составляет менее 0,1 % 32.

Заключение

При обсуждении того или иного метода эстетической коррекции следует всегда помнить, что «Noli nocere», первый из четырех принципов биоэтики, принятых в медицине, особенно тщательно следует соблюдать, если речь идет о процедурах, проводимых здоровым людям. Ботулинотерапия является одним из наиболее изученных как в плане безопасности, так и эффективности методов устранения внешних признаков старения. Применение легальных препаратов с многолетней историей своего терапевтического применения в разных странах мира и заслуживших репутацию надежных и безопасных является гарантией того, что этот принцип будет соблюдаться в полной мере. Многочисленные международные исследования и аналитические данные свидетельствуют о том, что АбоБТА неизменно подтверждает свою долгосрочную эффективность и благоприятный профиль безопасности даже при многолетнем применении в практике врача-косметолога.

Источники:

  1. Carruthers JDA, Carruthers JA. Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin. J Dermatol Surg Oncol. 1992;18:17–21
  2. https://www.ipsen.com/therapeutic-areas/neuroscience/
  3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Диспорт® ЛП-001486/П №011520/01 https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%B4%D0%B8%D1%81%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82&m=tn
  4. Kane MA, Brandt F, Rohrich RJ, et al. Evaluation of variable-dose treatment with a new U.S. Botulinum Toxin Type A (Dysport) for correction of moderate to severe glabellar lines: results from a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Plast Reconstr Surg. 2009;124(5):1619-1629. doi:10.1097/PRS.0b013e3181b5641b
  5. Brandt F, Swanson N, Baumann L, Huber B. Randomized, placebo-controlled study of a new botulinum toxin type a for treatment of glabellar lines: efficacy and safety. Dermatol Surg. 2009;35(12):1893-1901
  6. 6. Lawrence I, Moy R. An evaluation of neutralizing antibody induction during treatment of glabellar lines with a new US formulation of botulinum neurotoxin type A. Aesthet Surg J. 2009;29(6 Suppl):S66-S71
  7. Schlessinger J, Dover JS, Joseph J, et al. ; Dysport Study Group. Long-term safety of abobotulinumtoxinA for the treatment of glabellar lines: results from a 36-month, multicenter, open-label extension study. Dermatol Surg. 2014;40(2):176-183
  8. Monheit, G. D., Baumann, L., Maas, C., Rand, R., & Down, R. (2019). Efficacy, Safety, and Subject Satisfaction After AbobotulinumtoxinA Treatment for Moderate to Severe Glabellar Lines. Dermatologic Surgery, 1. doi:10.1097/dss.0000000000002013
  9. Punga AR, Alimohammadi M, Fagrell D, Nyberg F, Rees D, Wong C. A Randomized, Comparative Study to Evaluate Efficacy and Safety of Two Injection Volumes of AbobotulinumtoxinA in Treatment of Glabellar Lines. Dermatol Surg. 2016;42(8):967-976. doi:10.1097/DSS.0000000000000805
  10. Roche N, Schnitzler A, et al. Undesirable distant effects following botulinum toxin type А injection. Clin Neuropharmacol. 2008; 31(5):272-80. doi:10.1097/WNF.0b013e31815cba8a
  11. Ramirez-Castaneda J, Jankovic J, Comella C, Dashtipour K, Fernandez HH, Mari Z. Diffusion, spread, and migration of botulinum toxin. Mov Disord; 2013;28(13):1775-1783. doi:10.1002/mds.25582
  12. Tugnoli V, Eleopra R, Quatrale R, Capone JG, Sensi M, Gastaldo E. Botulism-like syndrome after botulinum toxin type A injections for focal hyperhidrosis. Br J Dermatol. 2002;147(4):808-809. doi:10.1046/j.1365-2133.2002.49101.x
  13. Pickett A. Continuing Myths About Botulinum Toxin Use in Aesthetics Are Unhelpful and Unnecessary. Aesthet Surg J. 2019;39(5): NP150-NP151. doi:10.1093/asj/sjy300
  14. Souayah N, Karim H, Kamin SS, McArdle J, Marcus S. Severe botulism after focal injection of botulinum toxin. Neurology. 2006; 67(10): 1855-1856. doi:10.1212/01.wnl.0000244417.34846.b6
  15. Gadhia K, Walmsley AD. Facial aesthetics: is botulinum toxin treatment effective and safe? A systematic review of randomised controlled trials. Br Dent J. 2009;207(5):E9 E9-217. doi:10.1038/sj.bdj.2009.813
  16. Cohen JL, Scuderi N. Safety and Patient Satisfaction of AbobotulinumtoxinA for Aesthetic Use: A Systematic Review. Aesthet Surg J. 2017;37(suppl_1):S32-S44. doi:10.1093/asj/sjx010
  17. Rzany B, Dill-Müller D. et al. Repeated botulinum toxin A injections for the treatment of lines in the upper face: a retrospective study of 4,103 treatments in 945 patients // Dermatol Surg. 2007; 33(1 Spec No.):S18-25
  18. Wohlfarth K, Schwandt I, Wegner F, et al. Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport and Botox) in volunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol. 2008;255(12):1932-1939. doi:10.1007/s00415-008-0031-7
  19. Pickett A., Dodd S., Rzany B. Confusion about diffusion and the art of misinterpreting data when comparing different botulinum toxins used in aesthetic applications. J Cosmet Laser Ther. 2008; 10, 3: 181–183. doi:10.1080/14764170802094282
  20. Carli L, Montecucco C, Rossetto O. Assay of diffusion of different botulinum neurotoxin type A formulations injected in the mouse leg. Muscle Nerve. 2009; 40, 3: 374–380. doi.org/10.1002/mus.21343
  21. Hexsel D, Dal'Forno T, Hexsel C, Do Prado DZ, Lima MM. A randomized pilot study comparing the action halos of two commercial preparations of botulinum toxin type A. Dermatol Surg. 2008;34(1):52-59. doi:10.1111/j.1524-4725.2007.34008.x
  22. Lee KC, Pascal AB, Halepas S., Koch A. What are the most commonly reported complications with cosmetic botulinum toxin type A treatments? Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2020. doi:10.1016/j.joms.2020.02.016
  23. Lacroix-Desmazes, S., Mouly, S., Popoff, M.-R., & Colosimo, C. (2017). Systematic analysis of botulinum neurotoxin type A immunogenicity in clinical studies. Basal Ganglia, 9, 12–17. doi:10.1016/j.baga.2017.06.001
  24. Dover JS. Botulinum Toxin in Aesthetic Medicine: Myths and Realities // Dermatol Surg 2018;44:249-260
  25. Eisele KH, Fink K, Vey M, Taylor HV. Studies on the dissociation of botulinum neurotoxin type A complexes // Toxicon. 2011; 57(4):555-65
  26. Frevert J. Pharmaceutical, biological, and clinical properties of botulinum neurotoxin type A products // Drugs R D 2015;15:1-9.
  27. Dysport SPC, USA, FDA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov. Accessed November 2018
  28. Park J-Y, Sunga O,Wanitphakdeedecha R, Frevert J, Neurotoxin Impurities: A Review of Threats to Efficacy // Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020 Jan; 8(1): e2627
  29. Kukreja R, Chang TW, Cai S, Lindo P, et al. Immunological characterization of the subunits of type A botulinum neurotoxin and different components of its associated proteins // Toxicon. 2009 May;53(6):616-24. doi: 10.1016/j.toxicon.2009.01.017
  30. Bryant AM, Cai S, Singh BR. Comparative immunochemical characteristics of botulinum neurotoxin type A and its associated proteins // Toxicon. 2013 Sep;72:126-32. doi: 10.1016/j.toxicon.2013.06.011
  31. Benecke R. Clinical Relevance of Botulinum Toxin Immunogenicity // BioDrugs. 2012 Apr; 26(2): e1–e9. Published online 2012 Aug 16.
  32. Naumann M, Boo LM, Ackerman AH, Gallagher CJ. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Transm (Vienna) 2013;120(2): 275–290


Информация предоставляется медицинским работникам в соответствии с пп. 4 п.1 и п.2 ст. 74 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

ООО «Ипсен»: 109147, г. Москва, ул. Таганская, д. 17-23, этаж 2 ком 10-27, 30-39 4/1-14, тел.: +7 (495) 258-54-00; факс:+7 (495) 258-54-01 www.ipsen.ru

Служба медицинской поддержки компании Ипсен (в рамках инструкции по применению): тел.: 8 (800) 700-40-25; тел. (бесплатный номер телефона по всей Российской Федерации); электронная почта: Medical.Information.Russia.CIS@ipsen.com

Контакты для информации о нежелательных явлениях/реакциях, претензиях на качество продуктов компании: +7 (916) 999-30-28 (круглосуточно), электронная почта: pharmacovigilance.russia@ipsen.com

DYS-RU-001298_06112020

Комментарии

(0) комментариев
Войти чтобы оставить комментарий

Еще по теме

Возраст объявили не помехой похудению
Антивозрастная терапия
Возраст объявили не помехой похудению
Британские врачи показали, что возрастные пациенты с ожирением могут сбросить лишний вес, как и моло...
Инъекционная техника латерального лифтинга B.UP
Антивозрастная терапия
Инъекционная техника латерального лифтинга B.UP
В статье рассмотрена новая техника B.UP для коррекции возрастных изменений нижней и средней частей л...
Лайфхаки контурной пластики периорбитальной области
Антивозрастная терапия
Лайфхаки контурной пластики периорбитальной области
В статье рассмотрены особенности и варианты объемной пластики деликатной зоны пальпебромалярной боро...
В шутку или всерьез: ученые обнаружили у манго антивозрастные свойства
Антивозрастная терапия
В шутку или всерьез: ученые обнаружили у манго антивозрастные свойства
Исследователи из Калифорнийского университета считают, что после употребления в пищу манго Атаульфо ...