Закрыть
Вход
youtube Telegram Vkontakte
youtube telegram vkontakte

Безопасность высоких дозировок БТА: научный подход

13.04.2022
6564
7 мин на прочтение
Как влияет повышение доз ботулинического токсина типа А на длительность эффекта? Вопрос, который волнует каждого врача, занимающегося инъекционными методами. Отвечаем на него с помощью последних научных исследований.

Врачи-клиницисты все чаще стремятся к большей гибкости в использовании различных доз ботулотоксина и интервалов между процедурами.. Все чаще косметологи обращаются к более высоким дозам БТА.

В 2021 году международная команда врачей из Германии и США завершила рандомизированное двойное слепое исследование «IncobotulinumtoxinA Demonstrates Safety and Prolonged Duration of Effect in a Dose-Ranging Study for Glabellar Lines», которое было опубликовано в научном журнале Journal of drugs in dermatology*. Эксперты изучали продолжительность эффекта и безопасность инкоботулотоксина А (ИНКО; Ксеомин®, Бокутюр®) в дозах, превышающих 20 единиц (ЕД) в коррекции морщин межбровья. Портал публикует самое важное из оригинальной статьи.

Данное исследование проводилось для оценки безопасности и длительности эффекта ИНКО при введении в возрастающих дозах (20, 50 и 75 ЕД на первом этапе и 20 ЕД и 100 ЕД на втором этапе) в течение периода продолжительностью до 360 дней. В ходе исследования наблюдалась выраженная связь «доза — эффект» при использовании 20, 50 и 100 ЕД ИНКО. При введении этих доз медиана длительности эффекта составляла 120, 180 и 270 дней соответственно15.

Нежелательные явления (НЯ), наблюдаемые при применении более высоких доз, характеризовались лёгкой степенью тяжести и соответствовали установленному профилю безопасности в дозе 20 ЕД.

В исследование включили пациентов мужского и женского пола (в возрасте ≥ 18 лет) с умеренными или выраженными морщинами межбровья при максимальном нахмуривании (оценка по шкале FWS 2‒3 балла).

Пациентам провели однократную коррекцию морщин межбровья в 1-й день и последующую необязательную процедуру (20 ЕД ИНКО) при условии завершения основного периода исследования. На первом этапе пациентов в соотношении 1 : 2 : 2 рандомизировали в группы, получавшие ИНКО в дозах 20, 50 или 75 ЕД. На втором этапе пациентов в соотношении 1 : 2 рандомизировали в группы, получавшие ИНКО в дозах 20 или 100 ЕД.

Перед выполнением инъекции ИНКО восстанавливали стерильным 0,9 % раствором хлорида натрия без консервантов. В целях соблюдения слепого метода объём инъекции был одинаковым во всех группах. Препарат вводили иглой 30 G или 32 G равными аликвотами по 0,05 мл в каждую из 5 точек инъекций в области «мышцы гордецов» и мышц, сморщивающих брови.

Таблица 1.

Длительность эффекта в группах, получавших разные дозы ИНКО

Первичный показатель эффективности 20 ЕД ИНКО 50 ЕД ИНКО 75 ЕД ИНКО 100 ЕД ИНКО
Время до восстановления исходной степени выраженности морщин 175 185 210 215
Медиана количества дней (95% ДИ) (142; 185) (182; 205) (182; 217) (183; 237)
Вторичные показатели длительности эффекта 20 ЕД ИНКО 50 ЕД ИНКО 75 ЕД ИНКО 100 ЕД ИНКО
Длительность эффекта по критерию «отсутствие морщин или слабовыраженные морщины» 113 121 129 148
Медиана количества дней (95% ДИ) (91; 134) (113; 149) (122; 157) (125; 173)
Длительность эффекта по критерию улучшения на 2 балла 96 118 122 145
Медиана количества дней (95% ДИ) (90; 118) (91; 127) (119; 127) (120; 149)

Таблица 2.

Медиана длительности эффекта при коррекции ММ более высокими дозами1

  ИНКО АБО ОНА ДАКСИ
Доза 50 ЕД 75 ЕД 100 ЕД 120 ЕД 40 ЕД 60 ЕД 80 ЕД 40 ЕД 40 ЕД 40 ЕД
N 60 61 59 30 50 49 52 39 201 204
Тип исследования II фаза II фаза II фаза ИИИ Ib фаза Ib фаза Ib фаза II фаза III фаза III фаза
Медиана (95% ДИ) длительности эффекта, дни 185
(182–205)
210
(182–217)
215
(183–237)
150†
(120–180)
168,7ǂ* 168,7ǂ* 168ǂ* 165,2*
(137,2–172,9)
168,7*
(168–175)
168,7*
(168–172,2)

1 Медиана длительности улучшения на ≥ 1 балл по сравнению с исходным значением.
Восстановление исходной степени выраженности, т. е. 2-й или 3-й степени.
Оценка исследователем при максимальном нахмуривании по 4-балльной шкале (ИНКО, ОНА: Шкала выраженности морщин лица; АБО: Оценка выраженности межбровных морщин; ДАКСИ: IGA (Общая оценка исследователем)-FWS. Медиану (95 % ДИ) рассчитывали на основе метода Каплана — Мейера.
* Подтвержденная длительность эффекта в неделях19,21,22.
ǂ 95 % ДИ не указан.
АБО — абоботулотоксин А; ДИ — доверительный интервал; ДАКСИ — даксиботулотоксин А; ИИИ — исследование, инициированное исследователем; ИНКО — инкоботулотоксин А; ОНА — онаботулотоксин А.

Результаты исследования подтвердили дозозависимый эффект ИНКО продолжительностью не менее 6 месяцев у большинства пациентов с ММ, о чем свидетельствует снижение выраженности морщин на ≥ 1 балл относительно исходных значений по шкале FWS при максимальном нахмуривании. При повышении доз наблюдалось последовательное увеличение медианы длительности эффекта. Что касается первичной конечной точки, эффект отмечался во всех группах до 90-го дня, после чего стала очевидной чёткая зависимость эффекта от дозы.

Начиная со 120-го дня наблюдались явные различия длительности эффекта между группами, получавшими дозы 20 ЕД и 50 ЕД, и двумя группами, где применялись более высокие дозы.

После 180-го дня наилучшие показатели эффективности отмечались в группе, получавшей дозу 100 ЕД. Кроме того, при применении ИНКО в одобренной дозе 20 ЕД была подтверждена устойчивая эффективность: медиана длительности эффекта, определяемого как «отсутствие морщин или слабовыраженные морщины», составила 113 дней, а медиана времени до восстановления исходной степени выраженности морщин составила 175 дней в данной группе (95 % ДИ: 142, 185).

Длительность эффекта ИНКО в этом исследовании особенно примечательна, поскольку у подавляющего большинства пациентов (85,9 %) исходно наблюдались выраженные морщины согласно оценке исследователя по шкале FWS при максимальном нахмуривании. Для достижения целевых вторичных показателей, отражающих длительность эффекта и частоту ответа, определяемого как «отсутствие морщин или слабовыраженные морщины», у пациентов должно было наблюдаться улучшение как минимум на 2 балла. Это подтверждает, что более длительный эффект при применении ИНКО может быть достигнут даже в популяции таких пациентов, у которых коррекция затруднительна.

Преобладание пациентов с выраженными ММ затрудняет сравнение полученных результатов с данными других исследований, в которых использовались высокие дозы препаратов BoNT/A, поскольку такие исследования обычно включали гораздо меньше участников с выраженными ММ в каждой группе (31‒53 %)18–20.

Результаты анализа безопасности соответствовали ранее полученным данным первого этапа, согласно которым дозы ИНКО, превышающие 20 ЕД, не несли повышенного риска развития НЯ и столь же безопасны, как доза 20 ЕД. Стоит отметить, что частота развития птоза век составила 1,7 % (20 ЕД: 0 (0 %), 50 ЕД: 0 (0 %), 75 ЕД: 2 (3,3 %) и 100 ЕД: 2 (3,4 %)). Частота развития блефароптоза была низкой, причем и частота, и продолжительность этого НЯ (44‒108 дней) соответствовали ранее установленным данным для дозы 20 ЕД и были сопоставимы с показателями для других препаратов BoNT/A.

Результаты подтверждают безопасность применения ИНКО в рамках такого подхода (например, при коррекции обширных зон, требующих многократных инъекций ИНКО в дозе до 75 или 100 ЕД, таких, как вся поверхность лица), особенно учитывая потенциально более низкую иммуногенность ИНКО4–9.

Заключение

Исследование подтвердило хорошую переносимость ИНКО в дозах до 100 ЕД, что согласовалось с ранее установленным профилем безопасности дозы 20 ЕД. Повышение дозы препарата сопровождалось увеличением длительности эффекта при коррекции ММ.

Представленные результаты подтвердили высокую гибкость применения ИНКО (например, более частое введение низкой дозы или более редкое введение высокой дозы) для удовлетворения различных потребностей и предпочтений пациентов, имеющих важнейшее значение при определении подхода к коррекции.

Источники:

  1. Carruthers A, Carruthers J, Coleman WP, et al. Multicenter, randomized, phase III study of a single dose of incobotulinumtoxinA, free from complexing proteins, in the treatment of glabellar frown lines. Dermatol Surg. 2013;39(4):551-558. doi:10.1111/dsu.12100
  2. Hanke CW, Narins RS, Brandt F, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind phase III trial investigating the efficacy and safety of incobotulinumtoxinA in the treatment of glabellar frown lines using a stringent composite endpoint. Dermatol Surg. 2013;39(6):891-899. doi:10.1111/dsu.12160
  3. Jones D, Carruthers J, Narins RS. Efficacy of incobotulinumtoxinA for treatment of glabellar frown lines: A post hoc pooled analysis of 2 randomized, placebo-controlled, phase 3 trials. Dermatol Surg. 2014;40:776- 785.
  4. Jimenez-Shahed J. A new treatment for focal dystonias: IncobotulinumtoxinA (Xeomin®), a botulinum neurotoxin type A free from complexing proteins. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:13-25. doi:10.2147/NDT.S16085
  5. Schantz EJ, Johnson EA. Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine. Microbiol Rev. 1992;56(1):80-99. doi:10.1128/mr.56.1.80-99.1992
  6. Hambleton P. Clostridium botulinum toxins: A general review of involvement in disease, structure, mode of action and preparation for clinical use. J Neurol. 1992;239(1):16-20. doi:10.1007/BF00839205
  7. Frevert J, Ahn KY, Park MY, Sunga O. Comparison of botulinum neurotoxin type A formulations in Asia. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:327- 331. doi:10.2147/CCID.S160723
  8. Dessy LA, Fallico N, Mazzocchi M, Scuderi N. Botulinum toxin for glabellar lines: a review of the efficacy and safety of currently available products. Am J Clin Dermatol. 2011;12(6):377-388. doi:10.2165/11592100-000000000- 00000
  9. Brin MF, James C, Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: A review of the evidence. Biologics. 2014;8:227-241. doi:10.2147/BTT.S65603
  10. Frevert J. Pharmaceutical, biological, and clinical properties of botulinum neurotoxin type A products. Drugs R D. 2015;15(1):1-9. doi:10.1007/s40268- 014-0077-1
  11. Wanitphakdeedecha R, Ungaksornpairote C, Kaewkes A, Sathaworawong A, Vanadurongwan B, Lektrakul N. A pilot study comparing the efficacy of two formulations of botulinum toxin type A for muscular calves contouring. J Cosmet Dermatol. 2018;17(6):984-990. doi:10.1111/jocd.12787
  12. Zhang L, Lin W-J, Li S, Aoki KR. Complete DNA sequences of the botulinum neurotoxin complex of clostridium botulinum type A-Hall (Allergan) strain. Gene. 2003;315:21-32. doi:10.1016/s0378-1119(03)00792-3
  13. Kerscher M, Wanitphakdeedecha R, Trindade de Almeida A, Maas C, Frevert J. IncobotulinumtoxinA: A highly purified and precisely manufactured botulinum neurotoxin type A. J Drugs Dermatol. 2019;18(1):52-57.
  14. Xie J, Bi Y, Zhang H, et al. Cell-penetrating peptides in diagnosis and treatment of human diseases: From preclinical research to clinical application. Front Pharmacol. 2020;11. doi:10.3389/fphar.2020.00697
  15. Polacco MA, Singleton AE, Barnes CH, Maas C, Maas CS. A double-blind, randomized clinical trial to determine effects of increasing doses and dose- response relationship of incobotulinumtoxinA in the treatment of glabellar rhytids. Aesthet Surg J. Jul. 2020;28:sjaa220. doi:10.1093/asj/sjaa220.
  16. Kerscher M, Fabi S, Fischer T, et al. IncobotulinumtoxinA demonstrates safety and prolonged duration of effect in a dose-ranging study for glabellar lines. J Drugs Dermatol. 2020;19(10):985-991. doi:10.36849/JDD.2020.5454
  17. Keller JE. Recovery from botulinum neurotoxin poisoning in vivo. Neuroscience. 2006;139(2):629-637. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.12.029
  18. Joseph JH, Eaton LL, Robinson J, Pontius A, Williams EF. Does increasing the dose of abobotulinumtoxina impact the duration of effectiveness for the treatment of moderate to severe glabellar lines? J Drugs Dermatol. 2016;15(12):1544-1549.
  19. Carruthers J, Solish N, Humphrey S, et al. Injectable daxibotulinumtoxinA for the treatment of glabellar lines: A phase 2, randomized, dose-ranging, double-blind, multicenter comparison with onabotulinumtoxinA and placebo. Dermatol Surg. 2017;43(11):1321-1331. doi:10.1097/DSS.0000000000001206
  20. Carruthers JD, Fagien S, Joseph JH, et al. DaxibotulinumtoxinA for injection for the treatment of glabellar lines: Results from each of two multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies (SAKURA 1 and SAKURA 2). Plast Reconstr Surg. 2020;145(1):45-58. doi:10.1097/ PRS.0000000000006327
  21. Cox SE, Joseph JH, Fagien S. Safety, Pharmacodynamic Response, and Treatment Satisfaction with OnabotulinumtoxinA 40 U, 60 U, and 80 U in Subjects with Moderate to Severe Dynamic Glabellar Lines. Poster presented at: 2020 Virtual ASDS Meeting.
  22. Solish N, Bertucci V, Humphrey S. Two phase 3, randomized doubleblind, placebo controlled, multi-center trials to evaluate the efficacy and safety of daxibotulinumtoxinA for injection to treat moderate to severe glabellar lines (SAKURA 1 and 2). Presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology.
  23. Wissel J, Bensmail D, Ferreira JJ, et al. Safety and efficacy of incobotulinumtoxinA doses up to 800 U in limb spasticity: The TOWER study. Neurology. 2017;88(14):1321-1328. doi:10.1212/WNL.0000000000003789
  24. Jankovic J, Schwartz K. Response and immunoresistance to botulinum toxin injections. Neurology. 1995;45(9):1743-1746. doi:10.1212/wnl.45.9.1743
  25. Prawdzik G, Oliyai C, Joshi A. Nonclinical overview of daxibotulinumtoxinA for injection to support registration for human use. Poster presented at: “TOXINS 2019 Basic Science and Clinical Aspects of Botulinum and Other Neurotoxins.” 2019;Copenhagen, Denmark.
  26. Fabi SG, Cohen JL, Green LJ, et al. DaxibotulinumtoxinA for injection for the treatment of glabellar lines: Efficacy results from SAKURA 3, a large, open- label, phase 3 safety study. Dermatol Surg. 2021;47(1):48-54. doi:10.1097/ DSS.0000000000002531
  27. Wissel J. Towards flexible and tailored botulinum neurotoxin dosing regimens for focal dystonia and spasticity - Insights


НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ
ООО «Мерц Фарма», 123112, Москва, Пресненская наб., 10, Тел.: +7 (495) 653 8 555

Комментарии

(0) комментариев
Войти чтобы оставить комментарий

Еще по теме

Компания Allergan Aesthetics представила гибридный филлер
Антивозрастная терапия
Компания Allergan Aesthetics представила гибридный филлер
Препарат получил название HArmonyCa и пока будет представлен только на британском рынке.
В Корее предложили два новых индекса старения
Антивозрастная терапия
В Корее предложили два новых индекса старения
Это соотношение бизигоматического расстояния и бигональной ширины и соотношение нижней челюсти.
Открыт новый антиоксидант
Антивозрастная терапия
Открыт новый антиоксидант
Это шпинат Spinacia oleracea. Он оказался активен в борьбе против свободных радикалов и ингибировани...