Метод фотодинамической терапии (ФДТ) используется в дерматологии с 1970-х годов для лечения кожных заболеваний, в том числе таких, как базальноклеточная карцинома, актинический кератоз, акне, псориаз, а также для общего омоложения кожи. За это время метод ФДТ претерпел ряд изменений, главным образом направленных на снижение побочных эффектов и повышение результативности процедуры. Одним из главных научных достижений последних лет является комбинирование ФДТ с другими методами для усиления терапевтического эффекта и снижения нежелательных явлений. Одним из таких методов, в последнее время описанных в научной литературе, является фототермическая терапия (ФТТ, photothermal therapy).
Световая терапия в настоящее время признана безопасным способом абляции тканей из-за относительной простоты процедуры, хороших переносимости и результата1. Классическим подходом является фотодинамическая терапия (ФДТ), которая приводит к локализованному химическому повреждению целевых очагов ткани посредством фотосенсибилизирующих агентов (например, аминолевулиновой кислоты (АЛК) или ее метилового эфира), преобразующихся в протопорфирин IX (PP-IX). В дальнейшем происходит световая активация PP-IX, которая инициирует выработку активных форм кислорода (АФК) и прицельную гибель клеток, в первую очередь – через апоптоз2.
Вторым подходом, который в последние годы получил широкое освещение в научной литературе, является фототермическая терапия (ФТТ). Перспективным направлением исследований является комбинация методов фототерапии, а именно фототермического и фотодинамического лечения с использованием металлических наночастиц для конъюгации с фотосенсибилизаторами3. При этом ФТТ демонстрирует ряд преимуществ, таких как высокая специфичность, минимальная инвазивность и высокая эффективность4, возможность воздействовать на глубинные ткани, локальность и точность облучения, регулирование степени воздействия на поврежденную ткань посредством изменения дозы облучения5.
Поглощение света и преобразование электромагнитной энергии в тепло лежат в основе механизма действия ФТТ. В результате резонанса электронов наночастицы, используемые в качестве носителей и фототермических агентов (ФТА) доставки, могут преобразовывать поглощенную световую энергию в тепло6. Фототермические агенты можно разделить на неорганические и органические. К неорганическим, в основном, относят наночастицы благородных металлов (золотые наностержни, золотые нанокристаллы, золотые нанозвезды, золотые нанооболочки и др.), углеродные наноматериалы (графен, углеродные нанотрубки и др.) и другие неорганические наночастицы (черный фосфор, кремний и др.). Органические материалы включают органические красители (индоцианиновый зеленый (ICG), берлинская лазурь) и полимерные наночастицы (полипиррол, полупроводниковые полимерные наночастицы)7. В практических экспериментах различные виды агентов часто собираются в сложные структуры для усиления фототермического эффекта8.
Другим элементом ФТТ является ближний инфракрасный (NIR) свет в диапазоне NIR-I (750–1000 нм) и NIR-II (1000–1700 нм)9. Различные виды ФТА транспортируются в область поражения, преобразуя энергию света ближнего инфракрасного (БИК) диапазона в региональную гипертермию, что сводит к минимальному термическому повреждению окружающих здоровых тканей10. Под воздействием тепла кожа во время инкубации фотосенсибилизатора нагревается до температуры от 33° до 34° C, что усиливает поглощение АЛК и образование PP-IX11. На тканевом уровне индукция локальной гипертермии увеличивает проницаемость кровеносных сосудов и клеточных мембран. Кроме того, для бактерий локальная гипертермия (выше 50 °C) может привести к летальному повреждению за счет денатурации бактериального белка и их необратимого разрушения12. При соответствующем световом облучении фотосенсибилизирующий агент, помещенный в целевое место поражения, активируется, будучи способным поглощать и переносить электроны, в то время как молекулы кислорода, обнаруженные in situ, действуют как акцепторы электронов. Таким образом, образуются цитотоксические активные формы кислорода (ROS), которые наносят необратимый ущерб микроорганизмам и тканям-мишеням путем разрыва клеточной мембраны и гибели клеток путем некроза или апоптоза13.
Исследование, проведенное Mamalis et al. (2016), углубило понимание механизма термической фотодинамической терапии. Используя нормальные человеческие фибробласты в серии экспериментов in vitro, авторы изучали, как изменение концентрации АЛК при постоянной температуре (36 °C) и варьирование температуры (21–42 °C) при фиксированной концентрации АЛК влияют на эффективность ФТТ. Так, при температуре 36 °C наблюдалось увеличение доли клеток с признаками апоптоза в зависимости от концентрации АЛК, при этом случаи некроза были редкими, что коррелировало с увеличением продукции супероксидов. При фиксированной концентрации АЛК, но с изменением температуры, как доля апоптоз-положительных клеток, так и количество супероксидов возрастали с повышением температуры. Авторы пришли к выводу, что ФТТ способствует увеличению продукции супероксидов и доли апоптоз-положительных клеток в зависимости от температуры, с оптимальной температурой 39 °C14.
Хотя основные исследования ФТТ проводятся в области противоопухолевой терапии, накопилось достаточно данных об ее эффективности в лечении различных дерматологических состояний.
Так, отечественные ученые использовали ФТТ на золотых наночастицах в лечении меланомы15. С целью повышения уровня накопления наночастиц в опухоли в работе Z. Li et al. (2010) использовали золотые наностержни, функционализованные RGD-последовательностью (трипептид аргинин—глицин—аспарагиновая кислота), селективно связывающимся с рецепторами опухолевых клеток меланомы. Для облучения применяли ИК-лазер с высокой плотностью мощности 24 Вт/см²16. Dickerson et al. (2008) проводили сравнение эффективности введения золотых наностержней на мышиной модели плоскоклеточной карциномы кожи. Было показано, что на 13-й день после фототермического воздействия при интратуморальном введении наностержней объем опухоли сокращался на 57 % по сравнению с первоначальным, а в случае внутривенного введения – на 23 %17. Xiao et al. (2020) показали, что фототермическая терапия с использованием бычьего сывороточного альбумина (CuS@BSA) на основе мезенхимальных стволовых клеток (МСК) привела к ускорению регенерации кожи и пролиферации клеток за счет активации внеклеточного регуляторного сигнального киназного пути (ERK). Сочетание наночастиц CuS@BSA и термического воздействия синергически ускорило ранозаживление модели поврежденной кожи18. Willey (2019) в небольшом исследовании среди пациентов с актиническим кератозом подтвердила концепцию, что нагревание кожи лица в течение 20 минут в пределах физиологической частоты от 38 до 42 °C с нанесением АЛК хорошо воспринималось пациентами, при этом за время экспозиции отмечалась увеличенная выработка порфиринов. Средний показатель очищения кожи составил 91,48 %. У пяти субъектов актинический кератоз разрешился полностью (50 %)19. Эффективность фототермической терапии при акне была показана в исследовании Suh et al. (2021) c участием 12 пациентов. Все пациенты прошли три последовательных курса лечения с интервалом в 1–2 недели. Оценивались изменения количества папул, пустул и комедонов до и после лечения, а также общая картина улучшений. Значительное уменьшение воспалительных элементов наблюдалось после использования ФТТ. При патоморфологическом исследовании после ФТТ наблюдалось уменьшение инфильтрации воспалительных клеток и фиброзных изменений дермы20. ФТТ в последнее время стала рассматриваться как эффективный метод лечения псориаза. Исследование показало, что под воздействием тепла происходит апоптоз, вызванный высокими температурами NIR. В результате снижается воспаление и останавливается пролиферация кератиноцитов21.
Комбинация ФТТ и ФДТ усиливает эффект обоих методов. Так, исследования in vitro показали, что сочетанием методов можно подавлять рост и развитие грамотрицательных бактерий P. aeruginosa и E. coli22, с менее положительной реакцией со стороны грамотрицательной K. pneumoniae и грамположительного S. epidermis23. Механизмы противоинфекционного действия ФТТ основаны на преодолении бактериальной резистентности и удалении бактериальных биопленок24. Сочетание ФТТ и ФДТ показало потенциал при лечении сосудистых мальформаций, особенно обширных и глубоких. Комбинация методик также позволила обработать большую площадь, добиться равномерного эффекта, сократить продолжительность световой аппликации и уменьшить поступление фотосенсибилизатора25.
Существующие исследования демонстрируют потенциал ФТТ как самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с другими способами терапии. Для достижения оптимальных результатов необходимо дальнейшее изучение механизмов действия, безопасности и эффективности ФТТ в клинической дерматологии.
2284
Комментарии