Ученые выявили новый механизм противовоспалительного действия изотретиноина при розацеа

Этот механизм выявлен в экспериментальном исследовании с использованием клеточных культур и мышиной модели заболевания. Результаты исследования опубликованы в «Журнале исследовательской дерматологии» (Journal of Investigative Dermatology).

Авторы изучили роль фермента TET2, участвующего в эпигенетической регуляции экспрессии генов, в развитии воспалительных реакций при розацеа. Особое внимание уделили его взаимодействию с сигнальным путем JAK2/STAT3, регулирующим выработку провоспалительных медиаторов.

Исследователи проанализировали транскриптомные данные пациентов с розацеа, создали мышиную модель заболевания с использованием антимикробного пептида LL-37 и провели эксперименты на кератиноцитах со сниженной экспрессией TET2. Дополнительно использовали генетически модифицированных мышей с избирательным выключением гена Tet2 в эпидермисе.

Анализ показал, что в пораженной коже пациентов с розацеа и в экспериментальной модели заболевания значительно снижались уровни TET2 и 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) — продукта ферментативной активности TET2, участвующего в регуляции метилирования ДНК. У мышей с выключенным геном Tet2 воздействие LL-37 вызывало более выраженную эритему, телеангиэктазии, утолщение дермы и инфильтрацию кожи иммунными клетками по сравнению с животными с сохраненной функцией гена.

Дальнейшие эксперименты показали, что дефицит TET2 сопровождался чрезмерной активацией сигнального пути JAK2/STAT3 в кератиноцитах. Нарушение эпигенетической регуляции приводило к повышению экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов, участвующих в привлечении иммунных клеток и поддержании воспалительной реакции. Полученные результаты указывают на то, что TET2 ограничивает воспалительную активность кератиноцитов посредством отрицательной регуляции JAK2/STAT3.

При применении изотретиноина исследователи наблюдали восстановление уровней TET2 и 5hmC, снижение активности JAK2/STAT3 и ослабление воспалительных реакций. Эти изменения зарегистрировали как в клеточных культурах, так и в экспериментальной модели розацеа у мышей. Таким образом, противовоспалительное действие изотретиноина было частично связано с восстановлением эпигенетической регуляции в кератиноцитах.

Авторы заключили, что TET2 играет важную роль в ограничении воспалительных процессов в коже, а его недостаточная активность может способствовать развитию воспалительных проявлений розацеа. Исследование раскрывает один из возможных молекулярных механизмов действия изотретиноина. Вместе с тем полученные результаты основаны преимущественно на клеточных и животных моделях: влияние восстановления TET2 на клиническую эффективность лечения розацеа у пациентов непосредственно не оценивали.