Почему Ксеомин® работает даже у нечувствительных пациентов?

За время моей практики (с 2001 года) у меня было пять случаев. Все они – случаи приобретенной (вторичной) нечувствительности к ботулиническому нейропротеину типа А.

Да, конечно, были. Как правило, такие пациенты жалуются, что какой бы токсин они не кололи, он не действует. Они переходят из клиники в клинику, от врача к врачу, считая, что им ввели некачественный препарат. Крайне сложно объяснить такому пациенту, что резистентность к токсину возможна, и это вовсе не некачественно оказанная услуга, а индивидуальные особенности организма.

В моей практике встречается большое количество пациентов с нечувствительностью к ботулотоксину. Чаще всего, это мужчины. Возможно, это связано с вакцинацией от клостридиальной инфекции во время службы в армии или по другим эндогенным причинам, точно установить причину, к сожалению, не удается. Проявляется она главным образом в том, что у пациента отсутствует клинический эффект независимо от препарата ботулотоксина и выбранной дозы.

Да, такие пациенты у меня были. По моим подсчетам, это около 11 человек. Чаще нечувствительность встречалась у мужчин (6 человек). Она была первичная, то есть я выполнял инъекцию, причем разными препаратами, выраженного эффекта достигнуто не было. Наблюдалось только легкое отсутствие активной мимики, но далее при увеличении дозировок препаратов лучшего эффекта я не получал. Скорее всего, такие пациенты нечувствительны к препаратам в силу индивидуальных врожденных факторов, например, из-за наличия антител к токсину. Но точно проверить это невозможно, чтобы дать заключение – необходимо провести исследование, биологические и серологические тесты. Мы можем дать заключение о нечувствительности только основываясь на отсутствии эффекта даже при высоких дозировках.

Пациентов с приобретенной нечувствительностью к БТА я лично не наблюдал (ни в неврологии, ни в офтальмологии, ни в косметологии), но читал исследования, слышал от коллег. В основном она встречается в практике неврологов и происходит тогда, когда пациентам выполняются бустерные инъекции в большой дозировке (случаи ДЦП). Мои пациенты – в основном с блефароспазмом, у них немаленькие дозировки, в среднем ставлю на пациента (если говорить о «Ксеомине») – около 80–100 ед. для купирования блефароспазма. Были случаи у пациентов с сильной волатильность эффективности: при одних и тех же дозировках эффективность была высокой либо при стандартной дозировке вообще не наблюдалось эффекта. Часто встречаю пациентов, у которых различная длительность эффекта от препарата связана с внешними воздействиями. Могу суммировать группы пациентов, у которых волатильность варьируется: 1) активные женщины, «бизнес-вумен», они в постоянном стрессе; 2) пациенты, активно занимающиеся спортом; 3) пациенты, находящиеся на хирургическом лечении. Подозреваю, что существует гуморальный механизм, который нам до сих пор неизвестен, но который запускает механизм общей репарации, у пациентов происходит общее восстановление тканей; 4) пациенты, которые прибегали к PRP-терапии, так как обогащенная тромбоцитами плазма обладает восстанавливающим действием. Кстати, у пациентов с осложнениями после БТА PRP-терапию можно применять для уменьшения побочных эффектов и купирования нежелательного результата.

В моей практике встречались разные случаи. У меня была пациентка с первичной резистентностью, у нее были обнаружены изменения в щитовидной железе, которые привели к нечувствительности к ботулотоксинам. Но были у меня и пациенты с временной потерей чувствительности, тактика ведения таких пациентов, конечно, отличается.

Вторичная нечувствительность была обусловлена использованием больших доз БТА (препаратов первого поколения с комплексообразующими белками) для коррекции мимических морщин и гипергидроза. Многократные повторяющиеся инъекции, в ряде случаев в режиме «бустерных инъекций» без соблюдения временных интервалов, также отмечались в анамнезе у пациентов. Суммируя, основные факторы риска развития вторичной резистентности, на мой взгляд: генетические факторы; иммунные нарушения; сопутствующее лечение; длительность, доза и частота введения препаратов БТА; форма и количество клостридиального белка; белковые примеси препаратов БТА.

Хотелось бы, конечно, чтобы она была связана с временными внешними причинами, но часто пациенты, не чувствительные к однократной инъекции, в дальнейшем не демонстрируют клинического результата. Если мы говорим об индивидуальных реакциях организма, это чаще всего физиологические процессы, и именно с ними связано возникновение нечувствительности.

Да, конечно, понимание врачом вопроса позволит избежать негативного отношения пациентов к процедурам. Как врачи мы должны собирать анамнез и понимать, почему возникает нечувствительность, чтобы добиться максимального эффекта.

Существует и доказан риск возникновения нечувствительности при высоком титре антиклостридиальных антител. Что интересно, таких исследований довольно много, учитывая то, что инъекции ботулотоксина применяются не только в эстетической косметологии, но и в неврологии. И если в косметологии нечувствительность – лишь неприятный фактор, то в неврологии это мешает нормализовать качество жизни пациента. В неврологии таких исследований очень много, и не всегда уровень антител связан с нечувствительностью. Часто при повышенном титре антител к ботулотоксину отмечается нечувствительность (исследования Корольковой, Довбешко, Рамос).

Конечно, связь есть. Но не всегда имеется прямая корреляция между содержанием антител и отсутствием клинического результата. Причиной также может быть неточное попадание в мышцу-мишень, анатомические особенности, нерациональные разовые и суммарные дозы препарата и пр.

В косметологии мне не встречались такие пациенты, несмотря на то что я работаю с разными нейротоксинами. Но косметологу знать об этом надо, и о возможности развития вторичной нечувствительности тоже. Но, как правило, это пациенты, которым выполнялись бустерные инъекции в течение короткого промежутка времени, у них потенциально риск развития выше. Если говорить о неврологии, то в 2015 году немецкий врач Дик Дресслер на конгрессе Toxins (Лиссабон) представил исследование, где показал, что все нейротоксины в той или иной степени обладают риском возникновения вторичной нечувствительности. Поэтому отсылаю коллег к этому исследованию. В эстетике мы используем небольшие дозировки относительно иммунной системы, поэтому несмотря на то, что пациенты получают инъекции десятилетиями, развитие нечувствительности к препарату возникает крайне редко. Но в литературе такие случаи описаны.

Я советую процедуры без введения ботулотоксина. Это может быть процедура в технике бланширования гиалуроновой кислотой («Белотеро»), Ultherapy на поверхностных режимах, чтобы сгладить эффекты, образованные длительным гипертонусом мышц. Так как на саму мышцу из-за резистентности я повлиять не могу, то воздействие провожу на более поверхностные слои.

В моей практике не было пациентов с вторичной нечувствительностью, поэтому я не предлагаю альтернативу. Но если бы ко мне обратились коллеги с таким вопросом, то я бы предложил поменять ботулотоксин (перейти с «Диспорта» на «Ботокс», например, или «Ксеомин»), но как показывает неврологическая практика, если на пациента не действует один препарат, не подействует и второй. Выявить нечувствительность у пациента достаточно просто: если вы делаете инъекцию в достаточной дозировке, и через неделю не происходит вообще никаких изменений в моторике, то, скорее всего, это первичная нечувствительность. Важно: это должен быть пациент, которому ранее не проводились инъекции БТА. Кроме того, дозировка должна быть адекватной, и должна быть проведена визуальная оценка подвижности мимических мышц. В моей практике были пациенты, которые переносили документарно подтвержденный пищевой ботулизм, но на них ботулотоксин действовал, я получал клиническую хорошую реакцию при блокаде m. corrugator и m. procerus. Это тоже интересные случаи, которые я задокументировал.

При развитии вторичной нечувствительности на препаратах первого поколения с комплексообразующими белками для последующих инъекциЙ я использую «Ксеомин» (обычно в концентрированном разведении (100 ед. – 1 мл физраствора) и в дозах, рекомендованных консенсусом российских экспертовгусиные). Рекомендую соблюдать временной интервал между инъекциями от 6 до 12 месяцев. Использую альтернативные методы коррекции морщин, например, применяю препараты «Белотеро Софт» или «Белотеро Баланс» в технике бланширования. Есть опыт применения препарата «Зитаза» у данной категории пациентов, но, насколько я знаю, научно эффективность данного средства не была подтверждена. Клинический ответ – сомнительный.

Если ранее применялся ботулотоксин первого поколения («Ботокс», «Диспорт»), я перевожу пациента на «Ксеомин», так как он очищен от комплексообразующих белков, и его применение, возможно, позволит пациенту уйти от нечувствительности и получить желаемый эффект. Есть исследование немецких коллег, где при применении «Ксеомина» у пациентов с уже развившейся нечувствительностью к БТА на фоне применения препарата с комплексообразующими белками значительно снижался уровень антител и восстанавливался клинический ответ. В большинстве случаев это помогает. Если ни один из препаратов не работает, то на полгода я убираю ботулотоксин вообще, в статические морщины применяю только гиалуроновые филлеры, заполняющие заломы («Белотеро Баланс», «Белотеро Софт»), позволяющие работать в деликатных зонах, даже таких, как гусиные лапки. Безусловно, через некоторое время возобновляю попытки применения ботулотоксина второго поколения.

Особых зон, влияющих на увеличение риска к нечувствительности, нет, но мы должны помнить о дозозависимом эффекте, так мы себя обезопасим полностью от возникновения вторичной резистентности. Например, в нижней трети лица можно позволить себе большую дозировку, если препарат очищен от клостридиального белка, если же мы говорим о препаратах ботулотоксина неочищенных, то в этом случае есть определенный риск при работе с платизмой, например.

Думаю, нет. Вопрос лишь в точности попадания в мышцу-мишень. Теоретически, поскольку мышцы нижней трети лица имеют «узкое терапевтическое окно», то и точные инъекции выполнять сложнее. «Потеря», неточность введения препарата равняется потери эффекта. Также важно понимать глубину инъекции (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, глубоко внутримышечно) и вводить БТА на правильную глубину. Вывод: хорошее знание анатомии и опыт врача – вот секреты успеха!

Я бы не выделял отдельные зоны. Область лба, межбровье, наружные углы глаз, нижняя треть лица, платизма – все эти зоны имеют сравнимые дозы введения нейротоксина. К риску я бы отнес случаи, когда инъекции выполняются в большое количество зон, когда человеку делается инъекция БТА для устранения мимических морщин, платизмальных тяжей, коррекция овала (лифтинг Нефертити) и гипергидроз одновременно. Такой большой объем нейротоксина потенциально становится более рискованным с точки зрения выработки антител.

Нет особых зон, нечувствительность – это всегда системная особенность. Можно инъецировать ботулотоксин для уменьшения гипергидроза подмышечных впадин, соблюдая рекомендованные интервалы, и получить нечувствительность, например, впоследствии при коррекции зон на лице. В случае с «Ксеомином», например, в 2016 году Минздрав разрешил использовать гибкие интервалы при лечении блефароспазма и цервикальной дистонии. Для других ботулотоксинов, имеющих в составе комплексообразующие белки, установлены строго рекомендованные интервалы, нарушение которых называется «бустерными инъекциями». Считается, что они повышают риск развития антител и усиливают продукцию антител к ботулотоксину. Поэтому если мы говорим о рисках и зонах, то таких зон нет, потому что продукция антител системна.

Согласна. Хочу лишь дополнить, что «Ксеомин» официально разрешен к применению в режиме гибких интервалов. Данные рекомендации внесены в инструкцию.

Все зависит от того, какой это препарат. Если мы говорим о ботулотоксинах первого поколения, то факторы риска существуют, и здесь график процедур, расчет дозы и интервалов могут нас обезопасить от вторичной резистентности. Если мы применяем безбелковый препарат, то интервалы могут быть не такими большими, равно как и дозировки больше, которые мы рассчитываем исходя из зоны применения.

В эстетической медицине, конечно, такое встречается, но реже, чем в неврологии, где используются очень большие дозы нейротоксина. И если для «Ксеомина» отсутствует жесткая градация интервалов по введению, то для других токсинов, обладающих комплексообразующими белками, имеются определенные рекомендации (допкоррекция в течение двух-трех недель после первичного введения и повторная дозировка не ранее чем через три месяца).

Факторы оправданны, риск развития вторичной нечувствительности выше у тех людей, которым выполнялись бустерные инъекции, те пациенты, которые получали большой одномоментный объем ботулотоксина или промежутки между инъекциями были короткими. Это основные группы риска при использовании ботулотоксина типа А.

Нет. Я не наблюдала. Надо посмотреть исследования на эту тему. Думаю, что вопрос не в возрасте, а в типе мимической активности мышц. У пациентов с гипертоническим (часто пожилые пациенты) и гиперкинетическим типом длительность клинического эффекта меньше. Некоторые пациенты и врачи расценивают это как проявление нечувствительности, что является ошибкой. В ботулинотерапии «мелочей не бывает». Поясню, последние исследования показывают, что результат зависит даже от того, как врач восстанавливает токсин. Так, отсутствие вспенивания препарата и медленный плавный переворот флакона с готовым раствором – гарантия сохранения активности. Важно придерживаться рекомендаций по хранению восстановленного препарата.

Из области неврологии у маленьких детей, когда делаются объемные инъекции при ДЦП, риск выше, нежели у взрослых, которые имеют диагноз «спастическая кривошея», «блефароспазм». В моей практике, еще раз повторюсь, вторичной нечувствительности к любому ботулотоксину я не наблюдал.

Такой предрасположенности нет, но возраст надо учитывать, потому что под этим словом скрываются большие количества инъекций, которые пациент получает на протяжении, скажем, 20 лет. Конечно, риск в этом случае повышается, но это связь не возрастная, а количественная.

Возрастной предрасположенности нет.